Informations

16.4 : Oncogènes - Biologie


Les oncogènes sont généralement des mutations de gain de fonction dominantes de gènes cellulaires normaux appelés protooncogènes. Ces protooncogènes sont eux-mêmes des régulateurs positifs du cycle cellulaire, mais ils sont régulés par d'autres facteurs, soit des signaux extracellulaires, soit des mécanismes intracellulaires. Les mutations qui les transforment en oncogènes suppriment spécifiquement tout ou partie de cette régulation. Ils deviennent ainsi hyperactifs et essaient de faire avancer le cycle cellulaire conduisant à une prolifération accrue. Ces mutations peuvent également être classées en quelques catégories mécanistiques générales.

Ceux-ci (Figure (PageIndex{12})) sont des mutations de la région codante qui augmentent l'activité physiologique, des duplications de gènes entraînant plus de copies du gène au niveau de l'ADN et donc plus au niveau des protéines, des mutations de la région régulatrice du gène ou qui modifient la régulation de l'expression du gène, augmentant ainsi le nombre de copies de la protéine, et enfin, les translocations qui remplacent une partie de la région codante, résultant en une protéine chimérique dont l'activité peut être sous un schéma de contrôle différent de la normale.

Des exemples de deux types de mutations sont illustrés à la figure (PageIndex{13}) avec un récepteur mitogène comme protooncogène. Dans le premier cas, la partie transmembranaire du récepteur a été muté, provoquant un changement d'acide aminé qui modifie la conformation non seulement de la région transmembranaire, mais du domaine kinase cytoplasmique, qui devient constitutivement actif, indépendamment du fait qu'un ligand se soit lié ou non. dehors ou pas. Dans le second cas, la totalité du domaine extracellulaire a été supprimée en raison d'une mutation d'un codon d'acide aminé en un codon d'arrêt ou une translocation, et le récepteur résultant est toujours actif, également indépendamment de la liaison du ligand.

Certains types d'infection rétrovirale peuvent accomplir la conversion d'un protooncogène en un oncogène en insérant de l'ADN viral à proximité de la région promotrice du protooncogène. Parce que les promoteurs viraux ont tendance à être très forts, ils peuvent induire une surexpression du produit protooncogène. Chez les espèces aviaires, le virus de la leucose aviaire est connu pour provoquer des tumeurs par insertion à proximité de l'oncogène c-myc, tandis que chez l'homme, un autre rétrovirus, le HTLV (virus lymphotrope T humain), peut provoquer une maladie aiguë (paraparésie spastique tropicale), mais peut également provoquer une leucémie à cellules T et un lymphome.

Quelles fonctions sont caractéristiques des protooncogènes ? Les récepteurs mitogènes, comme déjà décrit ci-dessus, et illustrés par les récepteurs tyrosine kinases EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), VEGFR (récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire), RON (récepteur d'origine nantais, un récepteur de protéine stimulant les macrophages) et ErbB2 ( également HER2/neu, un autre récepteur humain de l'EGF). Les facteurs de croissance eux-mêmes peuvent également être des proto-oncogènes, tels que le FGF-5, l'un des nombreux oncogènes de la famille des facteurs de croissance des broblastes, ou c-sis, une forme oncogène de PDGF (facteur de croissance dérivé des plaquettes). Les protéines de cascade de signaux, souvent des tyrosine ou des sérine/thréonine kinases ou d'autres enzymes régulatrices, constituent un grand groupe de protooncogènes (par exemple, les tyrosine kinases de la famille Src, les tyrosine kinases de la famille BTK, les Ser/Thr kinases dépendantes de la cycline, les petites GTPases de la famille Ras). Enfin, divers facteurs de transcription (par exemple les familles Ets, Myc, E2F) peuvent être efficacement mutés en oncogènes.


Voir la vidéo: Développement du cancer: mécanisme de la tumeur (Janvier 2022).