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13.6 : Modifications du système urinaire liées à l'âge - Biologie


Reins

Après l'âge de 40 ans, il y a une diminution du nombre de cellules dans le rein. Au fur et à mesure que cela se produit, il y a un épaississement de la capsule de tissu conjonctif entourant l'organe et une diminution de l'épaisseur de la région corticale.

La perte de cellules rénales s'explique principalement par une perte de glomérules. Comme les glomérules sont responsables de la filtration, la perte de cellules est associée à une perte de fonctionnement des reins.

Vessie et urètre

Les parois de la vessie et de l'urètre sont constituées de muscles lisses. Avec l'âge, ce tissu musculaire s'affaiblit et est moins élastique. Cela signifie que la vessie est moins capable de se dilater et de se contracter chez les personnes âgées. En conséquence, les vessies des personnes âgées ont une capacité d'environ la moitié des jeunes adultes et les vessies sont incapables de s'évacuer complètement pendant la miction.


Mesurer le vieillissement biologique chez l'homme : une quête

Luigi Ferrucci, Programme de recherche intra-muros, National Institute on Aging, 251 Bayview Boulevard, Baltimore, MD 21224, États-Unis.

Direction de la gérontologie translationnelle, Centre de recherche biomédicale, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, MD, États-Unis

Direction de la gérontologie translationnelle, Centre de recherche biomédicale, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, MD, États-Unis

Département des sciences médicales et chirurgicales, Université de Bologne, Bologne, Italie

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Direction de la gérontologie translationnelle, Centre de recherche biomédicale, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, MD, États-Unis

Direction générale de la gérontologie translationnelle, Centre de recherche biomédicale, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, MD, États-Unis

Département d'épidémiologie et de santé publique, Faculté de médecine de l'Université du Maryland, Baltimore, MD, États-Unis

Division of Aging Biology, National Institute on Aging, NIH, Bethesda, MD, États-Unis

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Cet article a été rédigé par des employés du gouvernement américain et leur travail est dans le domaine public aux États-Unis.


INCONTINENCE URINAIRE PAR IMPRESSION

L'incontinence urinaire par impériosité (UUI) est une cause fréquente d'incontinence chez les personnes âgées. Elle se caractérise par une urgence suivie d'une perte involontaire d'urine. L'UUI est parfois appelé OAB. Cependant, les termes ne sont pas interchangeables, car environ les deux tiers des patients atteints d'OAB n'ont pas d'IU. 1 , 31

L'UUI survient principalement à la suite d'une hyperactivité du muscle détrusor, entraînant des contractions musculaires non inhibées ou involontaires. 26 – 28 Les patients atteints d'UUI décrivent un désir soudain d'uriner difficile à différer, entraînant une fuite d'urine. Ces épisodes peuvent survenir à différents moments de la journée ou de la nuit. 31 , 114 Les principales causes d'UUI (voir le tableau 3) comprennent l'hyperactivité idiopathique du détrusor (résultant des infections urinaires) et l'hyperactivité neurogène du détrusor (résultant d'un accident vasculaire cérébral, d'un traumatisme, de maladies neurologiques ou de médicaments). 25 – 28 , 43 – 46 , 112 La sévérité des changements volumétriques liés à l'âge dans la substance blanche du cerveau peut être associée à l'urgence urinaire, et ce processus peut avoir des implications pour les futures thérapies de l'IU. 115, 116

Gestion non pharmacologique

La prise en charge non pharmacologique de l'UUI comprend un entraînement de la vessie, des traitements comportementaux, des exercices du plancher pelvien, l'évitement de la caféine, l'utilisation de coussinets pour le soutien temporaire de la vessie et, dans certains cas, la chirurgie. 117, 118 La thérapie comportementale en combinaison avec la thérapie médicamenteuse a produit des résultats variables. Les interventions comportementales, y compris les brochures éducatives avec renforcement verbal, ont été bénéfiques chez les patients UUI insatisfaits du traitement médicamenteux anticholinergique. 118 La formation comportementale, y compris les exercices de Kegel et les techniques de suppression des pulsions, s'est avérée inefficace pour améliorer les résultats chez les femmes atteintes d'UUI. 53 , 54 , 119

Pharmacothérapie

Agents anticholinergiques (antimuscariniques)

L'objectif actuel de la pharmacothérapie pour l'UUI est le contrôle de l'hyperactivité du détrusor par l'inhibition des récepteurs muscariniques M2 et M3 (acétylcholine) sur la vessie. 120 – 122 De nombreux médicaments qui agissent comme des antagonistes de l'acétylcholine (agents anticholinergiques) sont disponibles pour le traitement de l'UUI et peuvent réduire les symptômes d'urgence et améliorer le contrôle de la vessie. Étant donné que les récepteurs muscariniques sont situés dans d'autres systèmes organiques dans tout le corps, leur inhibition peut avoir divers effets physiologiques et indésirables.

Les cinq types de récepteurs muscariniques les plus couramment utilisés, leurs localisations anatomiques et les effets indésirables pouvant résulter de leur inhibition sont présentés dans le tableau 4 . Le tableau 5 répertorie les agents antimuscariniques (anticholinergiques) disponibles utilisés pour traiter l'UUI. Chacun de ces agents est abordé dans les pages suivantes. 123 – 126

Tableau 4

Sous-types de récepteurs muscariniques et effets indésirables de l'inhibition des récepteurs

Système d'organesSous-type de récepteurEffets indésirables de l'inhibition (effets anticholinergiques)
Vessie (muscle détrusor)M2, M3Diminution des contractions rétention urinaire
Tissu cardiaqueM2Tachycardie palpitations
Système nerveux central et cerveau (cortex et hippocampe)M1, M2, M3, M4, M5Effets sur la mémoire, la cognition et la vitesse psychomotrice confusion délire sédation hallucinations perturbation du sommeil
Yeux (muscle ciliaire et iris)M3, M5Yeux secs vision floue mydriase (dilatation de la pupille)
Tube digestifM1, M2, M3Effets de la constipation sur le temps de transit ralenti sur le tonus du sphincter et la sécrétion d'acide gastrique
Glandes salivairesM1, M3, M4Xérostomie (bouche sèche)

Données adaptées des références 122 – 126 .

Tableau 5

Agents anticholinergiques utilisés pour l'incontinence urinaire

Biodisponibilité, 17 % des niveaux de pointe, 7 heures après la dose de liaison aux protéines, 98 % (alpha1-acide-glycoprotéine)

Largement métabolisé par le CYP2D6/3A4 * demi-vie, élimination 13� : 60 % dans les urines, 40 % dans les selles

Ajustement de la dose en cas d'insuffisance hépatique modérée Les métaboliseurs lents du CYP2D6 peuvent avoir des taux de médicament plus élevés

Biodisponibilité, 52 % des pics de concentration, 5 heures après la dose de liaison aux protéines, 50 % métabolisé par le CYP2D6/3A4 * métabolite actif, la 5-hydroxyméthyl-toltérodine (5-HMT)

Des taux plus élevés de médicament parent peuvent survenir chez les métaboliseurs lents du CYP2D6

Élimination : 70 % rénal sous forme de demi-vie du 5-HMT, 7 heures

Les ajustements de dose pour l'insuffisance hépatique modérée et l'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/minute) ne sont pas recommandés dans l'insuffisance hépatique sévère

Pics rapidement absorbés, 1 heure après la dose, biodisponibilité pharmacocinétique linéaire dépendante de la dose, environ 6 % largement métabolisé par le métabolite actif CYP3A4 *, demi-vie de la déséthyloxybutynine, 2𠄵 heures

Peut avoir des propriétés directes de relaxation des muscles lisses et des effets anesthésiques locaux

Prudence recommandée en cas d'insuffisance rénale

Pénètre dans la circulation systémique par diffusion passive à travers la couche cornée

Contourne le métabolisme de premier passage gastro-intestinal et hépatique, réduisant la formation de Nmétabolite -déséthyl-oxybutynine

État d'équilibre : atteint dans les 3𠄷 jours de dosage continu

Métabolisé principalement par le CYP3A4 * demi-vie : � heures (3 %) � heures (10 %)

Profils cinétiques similaires à celui de la formulation transdermique (Oxytrol)

Après application, attendre 1 heure avant la douche peut appliquer un écran solaire 30 minutes avant ou après l'application

Pénètre dans la circulation systémique par diffusion passive à travers la couche cornée

Contourne le métabolisme de premier passage gastro-intestinal et hépatique, réduisant la formation de N-demi-vie du métabolite déséthyl-oxybutynine, environ 7𠄸 heures

Profil cinétique similaire à celui des formulations de gel

Niveaux de pointe, 4𠄶 heures après la dose, concentrations plasmatiques constantes

Bicouche osmotiquement active libérée sur 24 heures

Métabolisé par le CYP3A4 * demi-vie, 12� heures

Biodisponibilité, 90 % de liaison aux protéines, 98 % métabolisé par le CYP3A4 *

Élimination : 70 % rénal (㰕% inchangé), 22% de demi-vie fécale, 55 heures

Ajustements posologiques en cas d'insuffisance hépatique modérée et d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/minute) ne sont pas recommandés pour une utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère

Biodisponibilité rapidement absorbée, au moins 77 % des niveaux de pointe, 1 heure après la dose de liaison aux protéines, 96 % (principalement à l'alpha1-glycoprotéine acide)

Largement métabolisé par le CYP2D6 en métabolite actif (5-HMT) métabolisé par le CYP3A4* chez les patients dépourvus de CYP2D6

Demi-vie chez les métaboliseurs extensifs/faibles, 3 heures/9,6 heures

Élimination : environ 77 % de la dose dans les urines, 17 % dans les fèces (métabolites)

Ajustements de la dose pour une fonction hépatique ou rénale considérablement réduite

Biodisponibilité rapidement absorbée, au moins 77 % des niveaux de pointe, 2 heures après la dose de liaison aux protéines, 96 % (principalement à l'alpha1-glycoprotéine acide)

Largement métabolisé par le CYP2D6 en métabolite actif (5-HMT) 7 % des Caucasiens sont des métaboliseurs lents du CYP2D6

Demi-vie chez les métaboliseurs extensifs/faibles, 7 heures/18 heures

Élimination : environ 77 % de la dose dans l'urine, 17 % dans les fèces (métabolites)

Ajustements de la dose pour une fonction hépatique ou rénale considérablement réduite

Biodisponibilité : 㰐 % des niveaux de pointe, 5𠄶 heures après la dose

Métabolisme : hydrolyse de l'ester avec conjugaison subséquente (implication minimale du CYP450)

Élimination : 85 % dans les selles, 6 % dans les urines (60 % inchangées), demi-vie d'environ 20 heures

Les ajustements posologiques ou à éviter en cas d'insuffisance rénale sévère doivent être utilisés avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée/sévère.

Niveaux de pointe, 5 heures après la dose de liaison aux protéines, 50 %– 85 %

Métabolisme : hydrolyse de l'ester avec conjugaison subséquente (implication minimale du CYP450)

Élimination : 85 % dans les selles, 6 % dans les urines (60 % inchangées), demi-vie d'environ 35 heures

Déconseillé en cas d'insuffisance rénale sévère aucune information sur l'effet de l'insuffisance hépatique sévère

offre. = 2 fois par jour CrCl = clairance de la créatinine CYP = cytochrome P450 GI = gastro-intestinal IR = libération immédiate IV = intraveineux q.d. = une fois par jour q.i.d. = quatre fois par jour t.i.d. = trois fois par jour XR = libération prolongée.

Données adaptées des références 120 , 122 et 138 .

Les effets secondaires antimuscariniques sont associés à des effets indésirables à la fois centraux et périphériques (voir Tableau 4). Les effets indésirables centraux comprennent le délire, la confusion et l'exacerbation de la perte de mémoire existante, ces effets sont particulièrement préoccupants chez les patients âgés. Les effets indésirables périphériques comprennent la constipation, la sécheresse oculaire et la rétention urinaire. 25 , 120 , 127 , 128

Les contre-indications à l'utilisation d'agents anticholinergiques comprennent un glaucome à angle fermé non contrôlé, un risque de rétention urinaire ou gastrique, la présence d'un délire ou d'une démence sous-jacente et une hypersensibilité à ces médicaments. L'utilisation prudente des médicaments anticholinergiques est recommandée chez les patients atteints de myasthénie grave et de certains troubles gastro-intestinaux (GI), tels que la rectocolite hémorragique, l'atonie intestinale et le reflux gastro-œsophagien. 129 – 134

Gopal et al. ont signalé des taux élevés d'abandon des médicaments anticholinergiques utilisés pour traiter les SBAU chez les femmes. 135 Les auteurs de l'étude ont estimé les taux d'abandon globaux et spécifiques au médicament pour neuf agents chez environ 30 000 femmes sur une période de 6 mois. Les taux d'abandon étaient élevés pour tous les médicaments anticholinergiques, quelle que soit leur classe. Le taux d'arrêt global était de 60 %. L'oxybutynine (Ditropan, Janssen) et la toltérodine à libération prolongée (ER) (Detrol LA, Pfizer) ont été arrêtés à des taux de 71 % et 54 %, respectivement. Certaines limites de l'étude comprenaient des diagnostics basés sur des données médicales électroniques et un manque de données sur les raisons pour lesquelles les patients ont arrêté le traitement. Les résultats suggèrent un besoin de thérapies plus efficaces et tolérables pour l'UUI, y compris une utilisation plus vigilante d'interventions non pharmacologiques, telles que la modification des fluides, la rééducation du plancher pelvien et l'entraînement de la vessie. 135

Les anticholinergiques ont le potentiel d'interagir avec d'autres médicaments qui ont le même profil d'effets secondaires et avec d'autres médicaments à action centrale. 120 L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase pour la démence et de médicaments anticholinergiques peut exacerber le déclin cognitif et doit être évitée si possible. 136

Comme le montre le tableau 5, tous les agents anticholinergiques utilisés pour traiter l'IU, à l'exception du chlorure de trospium (Sanctura, Allergan/Esprit/Indevus), sont métabolisés par les enzymes hépatiques du cytochrome P450 (CYP) les inhibiteurs de ces enzymes, par conséquent, peuvent potentialiser les effets indésirables. effet des médicaments anticholinergiques. Les cliniciens doivent surveiller les patients atteints d'UUI, en particulier les personnes âgées et celles qui prennent plusieurs médicaments, pour détecter les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et les contre-indications potentielles pendant le traitement par anticholinergiques. 25 , 120 , 137

Des médicaments plus anciens, tels que la propanthéline (Pro-Banthine, Shire), la dicyclomine (Bentyl, Axcan Pharma) et le flavoxate (Urispas, Ortho-McNeil), sont toujours disponibles, mais ils sont rarement utilisés en raison de leur efficacité et de leurs effets secondaires douteux. profils. L'imipramine, un antidépresseur tricyclique (Tofranil, Mallinckrodt) a été utilisé pour traiter les patients atteints d'UUI et pourrait jouer un rôle dans l'IUM en raison de ses propriétés anticholinergiques et alpha-adrénergiques. 120 , 128 , 138 – 141

Actuellement, les médicaments anticholinergiques les plus couramment utilisés en pratique clinique pour le traitement de l'UUI comprennent l'oxybutynine transdermique (Oxytrol, Watson Pharma), le gel d'oxybutynine (Gelnique, Watson Pharma), la toltérodine (Detrol et Detrol LA, Pfizer), le chlorure de trospium, la darifénacine ( Enablex, Novartis), la solifénacine (vesi care, Astellas/GlaxoSmithKline) et la fésotérodine ER (Toviaz, Pfizer) (voir le tableau 5). 138 – 141

Comme mentionné, plusieurs agents anticholinergiques sont disponibles dans diverses doses, formulations et voies d'administration, offrant aux cliniciens plusieurs options de traitement pour l'UUI. 128, 132, 137, 138, 141 Ces médicaments sont généralement utilisés pour traiter l'UUI et l'OAB chez les patients qui n'ont pas obtenu de soulagement des symptômes et d'amélioration de la qualité de vie avec des interventions non pharmacologiques conservatrices.

Efficacité clinique

Les données d'efficacité des médicaments anticholinergiques chez les patients atteints d'UUI ont été obtenues à partir d'un certain nombre de méta-analyses et d'essais comparatifs. Deux grandes méta-analyses ont rapporté une efficacité clinique similaire parmi les agents anticholinergiques disponibles, mesurée par la réduction des épisodes d'urgence et d'incontinence, la fréquence, la miction quotidienne, les réveils nocturnes, l'augmentation du volume par miction, la satisfaction des patients et la qualité de vie. 141, 142 Une autre méta-analyse comprenait des données de 50 essais contrôlés randomisés et trois analyses regroupées qui incluaient diverses formulations et doses d'agents anticholinergiques. Cette étude a rapporté des avantages avec les formulations ER en termes d'efficacité et de sécurité. Les augmentations de dose avec les formulations à libération immédiate (IR) ont apporté une certaine amélioration de l'efficacité mais avec un risque accru d'événements indésirables. 143

Des essais comparatifs avec des agents anticholinergiques ont rapporté une efficacité similaire ou des différences insignifiantes entre les divers médicaments. Des différences de tolérance étaient évidentes dans certaines études, en particulier lorsque d'autres médicaments étaient comparés à l'oxybutynine IR. Un rapport a décrit les agents anticholinergiques disponibles comme des premiers choix équivalents, à l'exception de l'oxybutynine orale administrée à des doses supérieures à 10 mg/jour, qui étaient associées à un taux plus élevé d'effets indésirables. 144 Les données de l'étude ont montré un effet du traitement avec les anticholinergiques plus faible par rapport au placebo que ce à quoi on pourrait s'attendre dans la pratique clinique. Cette différence pourrait être due à l'utilisation d'un entraînement vésical simultané chez certains patients à qui ces médicaments ont été prescrits en milieu clinique, par rapport à l'absence de cette intervention dans les essais cliniques. La littérature est dépourvue de comparaisons directes entre les médicaments anticholinergiques et les interventions d'entraînement de la vessie. 53 , 54 , 142 – 147

Oxybutynine (Ditropan, Oxytrol). L'oxybutynine est le plus ancien des agents actuellement utilisés pour traiter l'UUI. Il est disponible en formulations orales IR et ER (Ditropan et Ditropan XL, Janssen), ainsi qu'un patch cutané et des formulations de gel topique (voir Tableau 5). L'oxybutynine est considérée comme l'étalon-or avec lequel les autres agents de la classe sont comparés. Les données des essais indiquent que l'efficacité de l'oxybutynine est similaire à celle d'autres médicaments anticholinergiques. La signification de ses propriétés relaxantes musculaires proposées n'est pas claire. 148 Le comprimé ER, le timbre cutané et le gel topique peuvent offrir une tolérance améliorée en raison des niveaux réduits du métabolite actif, N-déséthyloxybutynine. 149 – 153

En décembre 2011, la FDA a approuvé le gel topique d'oxybutynine à 3 % (Anturol, Watson/Antares) pour le traitement de l'OAB chez les patients présentant des symptômes d'UUI, d'urgence et de fréquence. 154

Les effets indésirables associés à l'oxybutynine orale comprennent les effets anticholinergiques liés à la dose décrits précédemment, ainsi qu'un érythème et un prurit résultant des formulations transdermiques et en gel. L'incidence de la sécheresse buccale est signalée comme pouvant atteindre 50 à 70 % avec la formulation IR, secondaire à la création de N-déséthyl-oxybutynine pendant le métabolisme de premier passage extensif du médicament.De plus, l'oxybutynine peut avoir une affinité plus élevée pour les récepteurs muscariniques des glandes parotides (salivaires). 148 – 153

La formulation IR de l'oxybutynine est également associée à une hypotension orthostatique en raison des propriétés de blocage alphaadrénergique du médicament, ainsi qu'à une sédation résultant de ses effets de blocage de l'histamine. Les formulations IR et ER ont une efficacité similaire, mais la formulation ER permet la libération d'une quantité contrôlée de médicament dans le tractus gastro-intestinal sur 24 heures. De plus, un métabolisme de premier passage réduit entraîne des rapports parent/métabolite plus élevés, des pics plus faibles et moins d'effets secondaires dépendants de la concentration.

Le timbre transdermique d'oxybutynine s'est avéré efficace dans le traitement de l'UUI, avec un profil d'effets secondaires plus tolérable que celui des autres formulations, bien que les réactions au site d'application, y compris le prurit et l'érythème, aient été plus fréquentes. Un grand essai multicentrique avec la formulation transdermique a rapporté une amélioration de la qualité de vie et une faible incidence d'événements indésirables chez 2 878 patients âgés de 65 ans et plus. 131 patients âgés de plus de 85 ans ont été traités avec cette formulation. 155 – 158

Les interactions médicamenteuses incluent les effets secondaires additifs attendus lorsque l'oxybutynine est utilisée avec d'autres agents anticholinergiques. De plus, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs des voies CYP2D6 et CYP3A4 (par exemple, fluconazole ou érythromycine) peut potentialiser les effets indésirables liés à l'oxybutynine. 148 Les médicaments du patient doivent être revus lorsque l'oxybutynine est prescrite avec d'autres agents en raison des interactions médicamenteuses potentielles du CYP450 et des effets anticholinergiques additifs. 120 , 148 , 153

La formulation de gel à 10 % d'oxybutynine a été approuvée en 2009. L'efficacité clinique du gel était similaire à celle des autres formulations, mais elle a montré une excellente tolérance pour le patient. Les effets secondaires significatifs, par rapport au placebo, comprenaient une sécheresse de la bouche et des réactions au site d'application. Les conseils pratiques pour l'utilisation du gel d'oxybutynine incluent une douche 1 heure après l'application et l'utilisation d'un écran solaire 30 minutes avant ou après l'application. Le transfert de gel entre les individus peut se produire si un contact cutané vigoureux est établi au site d'application. Les patients doivent éviter un feu ouvert ou l'exposition au tabac après l'application jusqu'à ce que le gel ait séché. 159 – 161

L'utilisation de l'oxybutynine chez les personnes âgées doit être limitée à un traitement à court terme avec la formulation à libération prolongée, le timbre cutané ou le gel topique. 148

Toltérodine (Detrol). Comme l'oxybutynine, la toltérodine est disponible en formulations orales IR et ER (Detrol et Detrol LA, Pfizer) (voir Tableau 5). La toltérodine offre une tolérance améliorée par rapport à celle du chlorure d'oxybutynine IR, et elle offre une efficacité et une tolérance similaires à celles des autres agents disponibles. 153, 162 La biodisponibilité, le délai d'atteinte des concentrations sériques maximales et l'élimination de la toltérodine dépendent du phénotype du métabolisme du CYP2D6.

Chez les individus qui sont des métaboliseurs importants du CYP2D6, le métabolite actif 5-hydroxyméthyltoltérodine est formé, entraînant une apparition plus rapide des concentrations maximales. Chez les métaboliseurs lents (7 % des Caucasiens), dépourvus de l'enzyme CYP2D6, la toltérodine est métabolisée en N-toltérodine désalkylée via le CYP3A4, entraînant des concentrations sériques plus élevées de la toltérodine mère. Les métaboliseurs lents connaissent également un début plus lent des concentrations maximales (2 et 4 heures pour les formulations IR et ER, respectivement).

La demi-vie d'élimination de la toltérodine dépend également du phénotype du métabolisme et de la formulation du médicament. Les capsules IR ont des demi-vies de 3 et 9 heures respectivement chez les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents. Les demi-vies correspondantes des capsules ER sont de 7 et 18 heures. Les interactions médicamenteuses avec la toltérodine sont similaires à celles rapportées avec le chlorure d'oxybutynine. 163 – 166

Pour les patients qui ne tolèrent pas la toltérodine IR, le produit ER est une alternative efficace et peut offrir une tolérance améliorée. Dans une étude, les entrées de journal ont montré que la toltérodine ER entraînait un degré élevé de satisfaction et une amélioration des variables vésicales chez les patients qui étaient auparavant insatisfaits de la formulation IR ou d'autres agents anticholinergiques. 167 – 170

Agents anticholinergiques de deuxième génération

La recherche de médicaments pour l'IU avec une meilleure tolérance a conduit à l'approbation de trois nouveaux agents anticholinergiques en 2004 et un en 2009. Bien que ces médicaments ne semblent pas offrir d'avantages significatifs par rapport au chlorure d'oxybutynine et à la toltérodine en termes d'efficacité, ils peuvent avoir certains avantages individuels dans en termes de profil pharmacocinétique, d'administration et de tolérance. 171 – 180

Chlorure de trospium (Sanctura). Un médicament anticholinergique de deuxième génération approuvé en 2004 était le chlorure de trospium (voir le tableau 5). Cette molécule quaternaire à structure amine a une capacité limitée à pénétrer la barrière hémato-encéphalique en raison de sa nature hydrophile. 181 – 183 Sa structure suggère un potentiel réduit d'effets secondaires anticholinergiques sur le SNC, mais le compromis est une faible biodisponibilité, en particulier lorsque le médicament est administré avec de la nourriture.

Le métabolisme du chlorure de trospium est minime. L'élimination rénale se fait par sécrétion tubulaire, pour laquelle des ajustements de dose sont nécessaires chez les patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 30 mL/minute. L'efficacité du médicament est similaire à celle d'autres médicaments de sa classe, mais il peut être mieux toléré chez certains patients. 173, 176, 184 – 187 Les interactions médicamenteuses potentielles sont limitées aux agents qui entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire (metformine et digoxine) et aux médicaments avec des profils d'effets secondaires anticholinergiques additifs. Les contre-indications sont similaires à celles des anticholinergiques évoquées plus haut. 173 , 188 , 189

Une formulation ER de chlorure de trospium permet une administration uniquotidienne (voir Tableau 5 ). Ce produit d'urgence s'est avéré pratique, efficace et bien toléré, et il peut être une excellente alternative pour les patients âgés. 190 – 193

Solifénacine ( vesi se soucier). La solifénacine, prise une fois par jour, est un anticholinergique de deuxième génération qui a été approuvé en 2004 (voir Tableau 5). Sa biodisponibilité est meilleure que celle du chlorure de trospium. La solifénacine est principalement métabolisée par le CYP3A4. Elle est éliminée par les reins. Par conséquent, des ajustements posologiques sont nécessaires chez les patients dont la ClCr est inférieure à 30 ml/minute. 172 , 194 , 195 La solifénacine s'est avérée efficace et bien tolérée, avec une efficacité similaire à celle des autres produits de la classe. Dans les essais cliniques, la solifénacine a réduit les épisodes d'urgence, l'incontinence, la fréquence des mictions et la nycturie. Les avantages du médicament ont été observés dans les 3 jours suivant l'administration. 196 – 205 Dans une étude, moins de mictions ont été signalées avec la solifénacine qu'avec la toltérodine au cours d'une période de 24 heures. 174

La solifénacine peut offrir une tolérance améliorée par rapport à l'oxybutynine IR, en particulier une incidence plus faible de sécheresse buccale sévère. Les données cliniques suggèrent que l'efficacité globale de la solifénacine est similaire à celle d'autres anticholinergiques, mais un essai a rapporté une amélioration de l'urgence et des symptômes documentés dans le journal chez des patients précédemment traités par la toltérodine. 206 – 209

Les effets indésirables de la solifénacine et les contre-indications à son utilisation sont similaires à ceux des autres médicaments anticholinergiques, bien que des intervalles QT corrigés prolongés aient été rapportés avec la solifénacine à forte dose, suggérant que cet agent doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque. Comme avec le chlorure d'oxybutynine et d'autres agents de cette classe (voir Tableau 5), le métabolisme de la solifénacine implique le système enzymatique hépatique CYP450. Les patients nécessitent donc une surveillance appropriée pour éviter les interactions médicamenteuses. 17 , 210 , 211

Darifénacine (Enablex). La darifénacine (Enablex, Novartis) a été approuvée en 2004, offrant une autre option quotidienne pour le traitement de l'UUI (voir le tableau 5). Les propriétés pharmacocinétiques du médicament comprennent une faible biodisponibilité et un métabolisme dépendant du CYP2D6. Environ 7 % des patients caucasiens et 2 % des patients afro-américains sont de faibles métaboliseurs du CYP2D6 et dépendent de l'isoenzyme CYP3A4 pour leur métabolisme. Des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et la prudence est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. 171, 212

La darifénacine a une plus grande affinité pour les récepteurs M3 de la vessie, ce qui suggère une sélectivité et une tolérance accrues, bien que les preuves cliniques de cet avantage fassent défaut. 212 – 214 Les effets indésirables et les contre-indications associés à la darifénacine sont similaires à ceux des autres médicaments anticholinergiques. 171

Les essais cliniques avec la darifénacine ont rapporté une efficacité similaire à celle des autres agents de la classe, mais la tolérance était meilleure que celle du chlorure d'oxybutynine. La darifénacine a permis d'améliorer les variables de la miction qui étaient similaires à celles d'autres anticholinergiques, notamment les mictions nocturnes, les épisodes d'incontinence et l'amélioration de la qualité de vie. 177, 214 – 220 Une enquête communautaire a révélé que les patients atteints d'hyperactivité vésicale ont bénéficié de la darifénacine et étaient généralement satisfaits du médicament. 221

Fésotérodine (Toviaz). La fésotérodine à libération prolongée de Pfizer est entrée sur le marché en 2009 pour le traitement de l'UUI et de l'OAB (voir le tableau 5). La fésotérodine est bien absorbée, n'est pas affectée par les aliments et est métabolisée par les systèmes enzymatiques CYP2D6 et CYP3A4. C'est un promédicament, sans activité en soi, mais il est rapidement et complètement métabolisé en son métabolite actif, la 5-hydroxyméthyl-toltérodine (5-HMT), qui est responsable de tous les effets anticholinergiques de la fésotérodine. Le 5-HMT est également le métabolite actif de la toltérodine. Avec la festerodine, cependant, le métabolite est la seule fraction active, ainsi, la fésotérodine délivre plus de 5-HMT via le métabolisme de l'estérase par rapport à la toltérodine. 222 – 226

L'excrétion se fait principalement par les reins, environ 70 % étant excrétés sous forme de métabolites actifs et inactifs. 173, 222 Comme avec d'autres agents de cette classe, des augmentations liées à la dose des effets indésirables anticholinergiques, y compris la sécheresse buccale et la constipation, ont été signalées dans les essais cliniques sur la fésotérodine. Cependant, les taux d'abandon associés à ces effets secondaires étaient minimes. 224 – 226

La fésotérodine a le potentiel d'interagir avec les inhibiteurs des systèmes enzymatiques CYP2D6 et CYP3A4. Lorsque la fésotérodine est utilisée en même temps que des inhibiteurs de ces enzymes, la dose de fésotérodine ne doit pas dépasser 4 mg par jour. Cependant, l'administration concomitante de fésotérodine et d'inducteurs du CYP3A4 peut entraîner des taux sous-thérapeutiques. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child–Pugh classe C) et chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr inférieure à 30 ml/minute). La posologie recommandée chez ces patients est de 4 mg par jour. 173 , 223 , 226

L'efficacité clinique de la fésotérodine dans la gestion de l'UUI est similaire à celle des autres agents de la classe. Les essais cliniques avec des doses de 4 mg et 8 mg ont rapporté des réductions significatives de la fréquence diurne, de la nycturie, de l'urgence et de la qualité de vie en plus d'une excellente tolérance. 227 – 234 Dans une étude comparative avec la toltérodine à libération prolongée (4 mg) et un placebo, la fésotérodine (8 mg) a entraîné une diminution plus importante des épisodes d'incontinence, du volume par miction, de la gravité de l'urgence et du nombre de jours continentaux par semaine. Le médicament a également eu un effet plus important sur les mesures de la qualité de vie tout en offrant des options de flexibilité de dosage et de titration. 235, 236 Dans un essai, les patients qui n'avaient pas été satisfaits d'un traitement antérieur par la toltérodine ont signalé une excellente tolérance et satisfaction avec la fésotérodine. 237

Rôle de la thérapie anticholinergique

Les médicaments anticholinergiques ont un rôle dans la gestion de l'UUI, mais les interventions non pharmacologiques doivent généralement être envisagées en premier. Bien qu'aucun des six agents anticholinergiques actuellement disponibles ne semble avoir un avantage clair en termes d'efficacité, la commodité de dosage et la tolérance au médicament peuvent influencer le choix du traitement. Les formulations ER offrent un dosage quotidien, une conformité améliorée et des profils de tolérance améliorés, en particulier par rapport à l'escalade de dose des produits IR. Le chlorure de trospium, avec sa structure d'amine quaternaire et sa pénétration réduite de la barrière hémato-encéphalique, peut être une option pour les patients qui présentent des effets secondaires excessifs sur le SNC d'autres médicaments de la classe.

Les formulations topiques, telles que le timbre transdermique d'oxybutynine et les gels topiques, peuvent offrir un dosage plus tolérable et plus pratique pour certains patients atteints d'UUI. Les différences pharmacocinétiques entre les divers agents peuvent être pertinentes chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique ou lorsque les interactions médicamenteuses sont préoccupantes. Les profils métaboliques pharmacogénomiques peuvent également jouer un rôle dans la sélection des médicaments chez certains patients, en fonction de leur génotype métabolique du CYP450.

Enfin, des considérations financières peuvent influencer le choix d'un agent anticholinergique en raison des différences de coût significatives entre ces médicaments (c. Une analyse des coûts a rapporté des avantages cliniques plus importants et une meilleure qualité de vie avec les nouveaux agents, tels que la solifénacine, mais ces médicaments n'étaient pas rentables par rapport à l'oxybutynine IR pour les mesures de fréquence et d'incontinence. 238

La dose initiale d'anticholinergiques doit être faible, en particulier chez les personnes âgées. La dose peut être ajustée, si nécessaire, avec une surveillance attentive des effets indésirables et des interactions médicamenteuses. Un essai adéquat de 1 à 2 mois est recommandé avant que les cliniciens envisagent d'autres agents ou thérapies.

L'éducation du patient doit se concentrer sur une consommation adéquate d'eau et de fibres et sur l'exercice régulier pour minimiser la constipation. La sécheresse buccale peut être réduite grâce à l'utilisation de bonbons sans sucre ou de substituts de salive. La consommation excessive d'alcool doit être évitée en raison du potentiel d'effets sédatifs additifs. 141 – 143 , 146 , 147

Autres thérapies pour l'incontinence urinaire par impériosité

Toxine botulique. La toxine botulique A (BTX-A), une puissante neurotoxine produite par la bactérie Clostridium botulinum, a été étudié comme traitement de l'hyperactivité idiopathique du détrusor chez divers patients, y compris ceux qui n'ont pas répondu aux médicaments anticholinergiques. BTX-A empêche la libération d'acétylcholine à la jonction neuromusculaire. Cet effet, à son tour, inhibe la dépolarisation du muscle détrusor, entraînant une dénervation chimique de la vessie. BTX-A est administré via une technique cystoscopique qui est considérée comme sûre et bien tolérée. La toxine est injectée directement dans le muscle détrusor. Dans les essais cliniques, la durée de la réponse était généralement de 3 à 6 mois. Les injections intravésicales de BTX-A chez les patients atteints d'hyperactivité vésicale ont entraîné une augmentation de la capacité vésicale, une observance accrue de la vessie et une amélioration de la qualité de vie. 239 , 240

Une étude sur l'onabotulinumtoxinA (Botox, Allergan, Inc.) chez des patients atteints d'UUI ou d'OAB idiopathique a indiqué que des doses allant de 100 U à 150 U étaient efficaces dans la gestion de la maladie. Les effets indésirables comprenaient les infections urinaires et la rétention urinaire. 240

Bien que les essais cliniques avec BTX-A n'aient pas été robustes, ils suggèrent que cet agent peut offrir des avantages potentiels pour les patients atteints d'UUI. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour justifier l'utilité de BTX-A dans cette population.

Stimulation du nerf sacré. La stimulation du nerf sacré est utilisée comme traitement de deuxième intention de l'incontinence secondaire à l'hyperactivité vésicale depuis les années 1980. Plusieurs rapports ont démontré l'efficacité de ce traitement dans l'UUI. Le principe sous-jacent de la neuromodulation pour l'hyperactivité du détrusor est l'induction d'une inhibition afférente somatique du traitement sensoriel dans la moelle épinière. 241

Agents enquêteurs. Les agents évalués pour la gestion de l'UUI comprennent l'imidafénacine (Ono/Kyorin), un agent antimuscarinique du Japon, et les antagonistes des récepteurs de la neurokinine-1. 242, 243 Ces derniers agents ont été utiles dans le traitement de l'hyperactivité vésicale mais n'offrent aucun avantage en termes d'efficacité par rapport à la toltérodine.

Mirabegron (Astellas), un bêta sélectif oral à prise unique3-agoniste des récepteurs adrénergiques, il a été démontré qu'il réduisait les épisodes d'IU et la fréquence des mictions chez les patients atteints d'hyperactivité vésicale. 244 Astellas a soumis une demande de nouveau médicament pour le mirabegron à la FDA en août 2011. En juillet 2011, le mirabegron a obtenu l'autorisation de mise sur le marché au Japon. Les chercheurs continuent de développer des agents efficaces et mieux tolérés pour le traitement de l'UUI, en particulier chez les personnes âgées plus sensibles. 242 – 244


Les parois du tube digestif contiennent une variété de capteurs qui aident à réguler les fonctions digestives. Ceux-ci comprennent des mécanorécepteurs, des chimiorécepteurs et des osmorécepteurs, qui sont capables de détecter des stimuli mécaniques, chimiques et osmotiques, respectivement. Par exemple, ces récepteurs peuvent détecter quand la présence de nourriture a provoqué l'expansion de l'estomac, si les particules de nourriture ont été suffisamment décomposées, la quantité de liquide présente et le type de nutriments dans la nourriture (lipides, glucides et/ou protéines). La stimulation de ces récepteurs provoque un réflexe approprié qui favorise le processus de digestion. Cela peut impliquer l'envoi d'un message qui active les glandes qui sécrètent les sucs digestifs dans la lumière, ou cela peut signifier la stimulation des muscles dans le tube digestif, activant ainsi le péristaltisme et la segmentation qui déplacent les aliments le long du tractus intestinal.

Les parois de l'ensemble du tube digestif sont incrustées de plexus nerveux qui interagissent avec le système nerveux central et d'autres plexus nerveux, soit dans le même organe digestif, soit dans des organes différents. Ces interactions provoquent plusieurs types de réflexes. Les plexus nerveux extrinsèques orchestrent de longs réflexes, qui impliquent les systèmes nerveux central et autonome et agissent en réponse à des stimuli provenant de l'extérieur du système digestif. Les réflexes courts, en revanche, sont orchestrés par des plexus nerveux intrinsèques à l'intérieur de la paroi du tube digestif. Ces deux plexus et leurs connexions ont été introduits plus tôt sous le nom de système nerveux entérique. Les réflexes courts régulent les activités dans une zone du tube digestif et peuvent coordonner les mouvements péristaltiques locaux et stimuler les sécrétions digestives. Par exemple, la vue, l'odorat et le goût des aliments initient de longs réflexes qui commencent par un neurone sensoriel délivrant un signal à la moelle allongée. La réponse au signal est de stimuler les cellules de l'estomac pour qu'elles commencent à sécréter des sucs digestifs en vue de l'arrivée de nourriture. En revanche, les aliments qui distendent l'estomac déclenchent de courts réflexes qui amènent les cellules de la paroi de l'estomac à augmenter leur sécrétion de sucs digestifs.


Maladies démyélinisantes du SNP

La démyélinisation décrit la perte de la gaine de myéline, où les SC sont détruites ou déballées des axones (15). La démyélinisation provoque un handicap neurologique dû à un bloc de conduction et à une dégénérescence axonale. Le diagnostic de TED dépend de l'analyse électrophysiologique et du liquide céphalo-rachidien (LCR). Cependant, dans certains cas, aucun biomarqueur n'est cliniquement disponible pour le diagnostic, le suivi de la maladie et le pronostic.

Maladie démyélinisante acquise

Le syndrome de Guillain Barre

Le syndrome de Guillain-Barré (SGB) est une maladie démyélinisante auto-immune idiopathique aiguë du SNP qui se caractérise par une paralysie neuromusculaire ascendante flasque aiguë (16). Le SGB est rare, avec une incidence de 0,8𠄱,9/100 000 par an en Europe et en Amérique du Nord (17). Actuellement, l'agent causal spécifique du SGB est inconnu, mais de nombreuses théories ont été proposées (18). La plupart des cas de SGB sont précédés d'infections antérieures de plusieurs microbes des voies gastro-intestinales et respiratoires supérieures (19). Parmi ceux-ci, 60% des cas de SGB étaient liés à des auto-anticorps, anti-monosialotetrahexosylganglioside-1 (anti-GM1) et anti-ganglioside GD1a (anti-GD1a) associés à C. jéjuni infection (20). D'autres microbes impliqués incluent M. pneumonie, le cytomégalovirus, le virus d'Epstein-Barr, le virus varicelle-zona et le virus de la grippe (21�). Hormis les infections, certains cas de SGB sont le résultat d'un traumatisme, d'interventions chirurgicales, d'un traitement par anticorps monoclonaux et d'une vaccination (rare) (20).

La variante la plus fréquente du SGB est la polyradiculopathie inflammatoire démyélinisante aiguë (AIDP). Dans l'AIDP, il existe des zones de démyélinisation segmentaire avec des infiltrats inflammatoires tels que les lymphocytes et les macrophages (27). En raison de l'observation d'une incidence élevée de SGB après une infection précédente, il a été théorisé que le mimétisme moléculaire joue un rôle dans le déclenchement d'une réponse auto-immune contre les tissus nerveux périphériques. La présence d'anticorps anti-GM1 et anti-GD1a dans le sérum suggère que des fragments de type ganglioside portés par les lipooligosaccharides trouvés dans la paroi bactérienne de C. jéjuni a une réactivité croisée contre les tissus neuronaux du SNP (5) (Figure 1). Il a également été constaté que les patients traités avec des gangliosides pour la douleur et la neuropathie au début des années 1990 ont développé plus tard le SGB (28). Les gangliosides, les protéines jonctionnelles axo-gliales, la neurofascine et la gliomédine au niveau des nœuds de Ranvier pourraient contribuer à l'auto-immunité observée dans le SGB (29).

Figure 1. Pathogenèse du syndrome de Guillain-Barré (SGB) et de la polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (CIDP).

Les manifestations cliniques du SGB comprennent une paralysie et une paresthésie ascendantes aiguës assez symétriques, un étouffement et une difficulté à respirer pendant des heures à plusieurs jours (2). L'implication des muscles respiratoires dans le SGB peut nécessiter la nécessité d'une ventilation artificielle (30). Certains patients ont également présenté des dysfonctionnements autonomes tels qu'une arythmie cardiaque, une hypotension artérielle, une dysmotilité gastro-intestinale, une rétention urinaire et une transpiration anormale (31). La gestion du GBS est majoritairement favorable (20). Les patients concernés auraient besoin d'une ventilation respiratoire assistée complète avec surveillance des arythmies cardiaques et des complications liées au lit telles que la pneumonie associée à la ventilation, la thromboembolie et les infections (32). L'échange plasmatique et l'immunoglobuline intraveineuse (IVIG) se sont avérés bénéfiques dans de grands essais randomisés (33). Dans l'ensemble, la plupart des cas de SGB ont un bon pronostic avec une récupération fonctionnelle dans les 12 mois suivant le début de la maladie (34). Cependant, certains patients souffrent de déficits résiduels (35).

Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique

La polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) est une maladie démyélinisante acquise à médiation immunitaire du SNP caractérisée par une perte progressive des fonctions motrices et sensorielles (36). La CIDP est parfois assez similaire au SGB, à la différence que son évolution clinique est chronique avec des rechutes (37). Le début est insidieux et survient plus fréquemment chez les personnes plus âgées (38, 39).

Le système immunitaire attaque et endommage principalement la gaine de myéline du SNP, suivi d'une démyélinisation segmentaire et d'une dégénérescence axonale (6). Les résultats histologiques de la CIDP démontrent une fine gaine de myéline avec de courts entre-nœuds décrits comme des bulbes d'oignon. La démyélinisation est indiquée par la vitesse de conduction nerveuse lente évocatrice d'un bloc de conduction (6). Récemment, des preuves d'auto-immunité envers la neurofascine-155 (NF155) et la contactine-1 (CNTN1) chez certains patients ont été rapportées. (40, 41) (Figure 1). NF155 est une molécule d'adhésion qui s'exprime au niveau des paranodes du côté glial qui interagit avec CNTN1, une molécule d'adhésion axonale clé (42). Cette interaction est essentielle pour la formation d'une jonction de type cloisonnée paranodale et la perte de cette jonction est associée à une conduction lente (42).

Les symptômes de la CIDP se développent lentement mais progressivement et les déficits neurologiques culminent après 8 semaines d'apparition de la maladie (36). Les symptômes typiques sont des picotements/engourdissements des extrémités dus à l'association de grosses fibres nerveuses, une faiblesse symétrique et une paresthésie des jambes et des bras, une perte de réflexe, de la fatigue, une ataxie et une incoordination des membres (6). Le traitement par glucocorticoïdes oraux produit généralement une réponse favorable (43). En dehors de cela, la plasmaphérèse et les IgIV sont également efficaces (36).

Neuropathie aux glycoprotéines associées aux antimyélines (MAG)

La neuropathie anti-myéline associée aux glycoprotéines (MAG) est une polyneuropathie démyélinisante associée à une gammapathie monoclonale IgM dirigée vers la MAG dans les nerfs périphériques (44). La MAG est une glycoprotéine transmembranaire de type I présente dans le SC péri-axonal et les membranes oligodendrogliales des gaines de myéline qui joue un rôle central dans l'interaction gliale-axone et le maintien de la fonction axonale (45). La perte de MAG compromet l'intégrité de la gaine de myéline et la fonction axonale. MAG contient un épitope glucidique partagé avec d'autres glycoconjugués qui servent de cibles antigéniques primaires pour les paraprotéines IgM (44). L'injection de sérum contenant des paraprotéines IgM anti-MAG à des poulets provoque une démyélinisation segmentaire et un blocage de la conduction (46).

La maladie est également décrite comme une faiblesse musculaire distale progressive légère à modérée accompagnée d'une ataxie sensorielle progressive et de tremblements fréquents (47). L'évolution clinique est généralement bénigne, avec une détérioration fonctionnelle minime manifestée au fil du temps (47). Comme les symptômes de la neuropathie anti-MAG sont généralement minimes et n'interfèrent pas avec les activités quotidiennes du patient, la gestion initiale à ce stade comprend des soins de soutien tels que l'exercice et l'entraînement à l'équilibre. Cependant, les patients présentant une faiblesse sensorimotrice doivent être traités. Les stéroïdes, les IgIV et la plasmaphérèse sont rarement efficaces. Le rituximab, un anticorps monoclonal dirigé contre l'antigène de surface CD20, est prometteur (48).

Syndrome POEMS

Le syndrome POEMS est un syndrome paranéoplasique rare avec neuropathie démyélinisante (49). Les données empiriques sur le syndrome POEMS sont déficientes en raison de la complexité et de la nature multisystémique de ses manifestations cliniques. Elle est généralement associée à une néoplasie plasmocytaire sous-jacente (50). Le syndrome POEMS se présente généralement entre la cinquième et la sixième décennie (49). La pathogenèse du syndrome POEMS n'est pas bien comprise, mais plusieurs hypothèses ont été proposées. Un taux sérique élevé de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est détecté chez les patients POEMS, alors que de faibles taux sont souvent rapportés lors d'un traitement réussi (50). L'évaluation pathologique ne révèle pas d'infiltrats inflammatoires ou de dépôts d'immunoglobulines dans les nerfs, il existe plutôt une hypertrophie des cellules endothéliales avec un processus étendu, un diamètre luminal réduit et une jonction serrée perturbée pouvant provoquer une fuite (51). On pense qu'un excès de VEGF sécrété par les plasmocytes provoque une prolifération endothéliale et des fuites ultérieures de vaisseaux qui compromettent le flux sanguin (51).

POEMS est un acronyme de ses caractéristiques multi-organiques : polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine M et modifications de la peau. La polyneuropathie implique à la fois les systèmes sensoriel et moteur (52). Les patients commencent généralement à ressentir des anomalies sensorielles décrites comme des picotements, des paresthésies et une sensation de froid dans les pieds, ainsi que des troubles du toucher, de la pression et de la proprioception (52). Des symptômes moteurs se développent alors, y compris une faiblesse sévère symétrique sur les extrémités progressant distalement avec une propagation progressive vers proximal (52). Des études de conduction nerveuse ainsi que des biopsies nerveuses montrent des signes de démyélinisation et de perte axonale (49). Une hépatomégalie est fréquemment rapportée, mais la splénomégalie et la lymphadénopathie ne sont pas fréquentes. L'endocrinopathie, généralement un dysfonctionnement gonadique, est notée par une atrophie testiculaire et une gynécomastie et un diabète sucré. La protéine M d'IgG ou d'IgA est couramment détectée. Les changements cutanés comprennent l'hyperpigmentation et l'hypertrichose. D'autres fonctionnalités supplémentaires qui ne sont pas incluses dans l'acronyme sont parfois présentes. Ceux-ci comprennent un œdème périphérique, un épanchement dans les cavités corporelles telles que l'ascite, des lésions osseuses sclérotiques, la maladie de Castleman, une pression intracrânienne élevée, un œdème papillaire, de la fatigue, une insuffisance rénale et un clubbing (50). Cependant, toutes les caractéristiques ne sont pas nécessairement requises pour le diagnostic.

Le traitement par chimiothérapie à haute dose et autogreffe de cellules souches du sang périphérique est le traitement de première intention. Les thérapies alternatives comprennent les corticostéroïdes, la thérapie par alkylation à faible dose et la radiothérapie. La survie médiane des patients atteints du syndrome POEMS est d'environ 13,8 ans. La mortalité résulte généralement d'une insuffisance cardiorespiratoire, d'une infection et d'une insuffisance rénale. Les soins de soutien tels que la physiothérapie et l'ergothérapie doivent être conformes au traitement pour améliorer les résultats et la qualité de vie. Certains patients peuvent même nécessiter une ventilation assistée en raison d'une faiblesse des muscles respiratoires (49).

Maladie démyélinisante héréditaire

Maladie de Charcot Marie

La maladie de Charcot Marie Tooth (CMT) est une maladie neurologique héréditaire rare affectant les nerfs périphériques (7). Bien que la CMT soit rare, il s'agit de la forme de neuropathie héréditaire la plus courante, touchant environ 1 personne sur 2 500 (53). La majorité des CMT ont une transmission autosomique dominante, mais il existe également un modèle récessif lié à l'X et autosomique (54). Les anomalies génétiques de la CMT perturbent la structure et les fonctions des cellules de Schwann et des axones des nerfs périphériques. Plusieurs sous-types de CMT ont été identifiés : des mutations de gènes codant pour des protéines liées à la myéline telles que PMP22, P0 et la connexine 32 sont classées comme sous-type démyélinisant (54) des mutations de protéines impliquées dans le transport axonal telles que la mitofusine-2(MFN2), le ganglioside La protéine 1 associée à la différenciation induite (GDAP1), la protéine de liaison au facteur de choc thermique 1 sont classées dans le sous-type des neuropathies axonales (54). Le séquençage des gènes de nouvelle génération impliquant 17 000 échantillons atteints de neuropathie a identifié la prévalence de mutations spécifiques en tant que telles : 78,6 % impliquent des mutations PMP22, 6,7 % impliquent GJB1, 5,3 % impliquent P0 et 4,3 % impliquent MFN2 (55).

La forme la plus courante de CMT, CMT1A, est le résultat de duplications du gène PMP22 qui ont augmenté l'expression de la protéine structurelle PMP22 (56). CMT1B, d'autre part, implique des mutations du gène P0 qui entraînent un mauvais repliement et une rétention intracellulaire d'une protéine P0 mutante (54). Cette condition déclenche l'activation de la réponse protéique dépliée qui conduit plus tard à l'apoptose cellulaire (57). CMT2A implique des mutations de MFN2 qui facilite la fusion des mitochondries (54, 58). En règle générale, la progression de la CMT est lente. La neuropathie de la CMT pourrait affecter à la fois les nerfs moteurs et sensitifs. Les patients peuvent présenter une faiblesse musculaire distale, un pied tombant qui a formé un pied creux, une scoliose et des orteils en marteau. L'insuffisance respiratoire est rare, mais possible. Des douleurs neuropathiques et de la fatigue ont été rapportées dans plusieurs cas.

À l'heure actuelle, la gestion du TED est centrale sur les drogues de synthèse et les produits naturels (59). Cependant, cette maladie reste sous-diagnostiquée en raison du manque de biomarqueurs fiables et de critères diagnostiques spécifiques à la maladie.

Le tableau 1 résume la pathogenèse, les caractéristiques cliniques et la prise en charge de la TED.

Tableau 1. Pathogenèse, caractéristiques cliniques et gestion de divers types de maladies démyélinisantes périphériques.


Durée de vie augmentée avec Cistanche

L'un des résultats les plus complets et passionnants de la récente Cistanche la recherche a porté sur la promotion de longévité. Ces études indiquent que l'amélioration de la fonction immunitaire chez les organismes plus âgés prolonge la durée de vie.

Une étude récente s'est penchée sur l'utilisation de Cistanche extraits comme un moyen de retarder le vieillissement. Dans l'étude, les souris ont reçu quatre semaines de supplémentation avec Cistanche extraits contenant 8.25% par poids échinacoside. Les scientifiques ont découvert que Cistanche extraits durée de vie prolongée. 18 Les sujets de cette étude étaient une souche spéciale de « souris à sénescence accélérée », qui vieillissent beaucoup plus rapidement que les souris normales, ce qui les rend idéales pour les études sur le vieillissement.

Les souris témoins qui n'ont pas été traitées avec Cistanche extraits ont survécu jusqu'à 385 jours. Dans le groupe traité, 40% du Cistanche-les animaux supplémentés sont restés vivants ! 18 Les souris témoins non traitées avaient une durée de vie moyenne de 325 jours, ce qui est nettement plus court que le Cistanche grouper (375 jours).

Les raisons de ce facteur de longévité sont devenues évidentes lorsque les chercheurs ont examiné les cellules immunitaires. Les souris témoins qui n'ont pas pris Cistanche extraits avaient une abondance de mauvais fonctionnement Mémoire Cellules T, comme la plupart des humains vieillissants. Les souris avaient également un faible nombre de naïve Cellules T.

Les Cistanche-animaux supplémentés qui étaient sur un équivalent humain à faible dose de 210 mg/jour eu des augmentations de naïve Cellules T et avait des populations plus faibles de MémoireCellules T, qui est similaire à un système immunitaire jeune et hautement fonctionnel. Ce que l'étude nous dit, c'est que les souris données Cistanche les extraits avaient plus de réserve immunologique et étaient potentiellement mieux « amorcés » pour faire face aux nouvelles menaces pesant sur leur longévité.

Cette étude a également apporté la preuve que Cistanche les extraits ont des effets bénéfiques sur inné également, en augmentant les niveaux de cellules tueuses naturelles (NK) et en réduisant les niveaux de la cytokine pro-inflammatoire interleukine-6 ​​(IL-6). 18

Nous pouvons maintenant relier les points entre les études animales et humaines avec Cistanche.


Discussion

Il s'agit de la première étude évaluant systématiquement l'exposition aux phtalates dans un échantillon de la population taïwanaise générale. Nous avons trouvé une différence significative dans l'exposition aux phtalates selon l'âge et le sexe. Mineurs (≧7

<18 ans) et les personnes âgées (≧ 65 ans) avaient tendance à être exposées à des niveaux plus élevés de la plupart des phtalates, tels que le DEHP, le DnBP, le BBzP et le DMP. Les femmes (≧18 ans) ont été exposées à des niveaux plus élevés de DEHP, DBP (en particulier DnBP) et DEP que les hommes (≧18 ans) à Taïwan. Les mineurs avaient des niveaux urinaires significativement plus élevés de MEHHP, MEOHP, MECPP, MnBP et MiBP que la population adulte, en particulier pour les garçons.

Des taux élevés de détection (> 70%) de MEHP, MEOHP, MEHHP, MECPP, MnBP, MiBP, MEP et MMP ont été observés dans cet échantillon de la population taïwanaise générale. En raison de la courte demi-vie de la plupart des phtalates, le DEHP, le DnBP, le DiBP, le DEP et le DMP sont fréquemment présents dans la vie quotidienne de la population taïwanaise en général. Plus de 73 % des adultes et des mineurs participants utilisaient fréquemment un film de conservation des aliments et un sac en plastique pour le stockage des aliments (tableau S4). Environ 73 % et 43 % des mineurs et des adultes, respectivement, utilisaient un gel douche tous les jours, alors que moins de 2 % de tous les participants utilisaient fréquemment du parfum et du vernis à ongles, ces résultats n'étaient pas cohérents avec d'autres études [28-29]. Environ 42 % et 13 % des mineurs et des adultes, respectivement, ont pris au moins un médicament en permanence au cours du dernier mois. Environ 25 % des participants ont déclaré utiliser des pesticides à la maison. Les produits en plastique liés à la conservation des aliments, aux produits de lavage corporel, aux médicaments et à l'utilisation de pesticides étaient des sources potentielles d'exposition aux différents phtalates dans la population taïwanaise en général.

Un faible taux de détection de MiNP (11,1%) et MBzP (22,4%) chez les Taïwanais a été observé indépendamment des différents groupes d'âge et du sexe. Bien que le DINP remplace le DEHP dans les plastiques, le DINP n'est pas largement utilisé pour les plastiques liés aux produits utilisés quotidiennement à Taïwan ou dans d'autres pays asiatiques. De plus, le MiNP n'est pas le principal métabolite du DINP car il est converti en métabolites secondaires [30]. Ainsi, le faible taux de détection de MiNP n'implique pas une faible exposition au DINP dans la population taïwanaise générale. Il est également important de noter que de nouveaux substituts de phtalates plastiques ont été développés, leur utilisation pourrait augmenter rapidement dans un proche avenir [31]. La surveillance des métabolites secondaires du DINP mérite d'être approfondie dans les études des pays asiatiques. Le BBzP est principalement utilisé dans les matériaux de sol à base de PVC, qui ne sont pas autant utilisés pour la décoration de la maison taïwanaise que les années précédentes. Étant donné que le MBzP est un métabolite majeur du BBzP, une faible détection du MBzP suggère des niveaux d'exposition faibles au BBzP dans la population taïwanaise générale.

Nous avons analysé la différence des taux de créatinine chez nos sujets selon l'âge et le sexe (tableau S5). Nous avons constaté que les sujets masculins avaient un niveau médian de créatinine significativement plus élevé que les femmes (102,4 contre 71 mg/dl, p<0,001), quelle que soit la différence d'âge. Nous avons en outre exclu 24 sujets ayant une créatinine <30 ou ≧300 mg/dl pour une analyse plus approfondie, et les résultats étaient cohérents. Notre étude a révélé que nous pouvons partiellement diminuer la différence d'exposition aux phtalates entre les hommes et les femmes lors de l'utilisation d'une méthode basée sur l'ajustement de la créatinine à des fins de comparaison. Cependant, nous avons trouvé une corrélation significativement élevée (R = 0,83

0,96, P<0.001, tableau S6) entre les concentrations ajustées et non ajustées de la créatinine de chaque métabolite de phtalate à l'aide de l'analyse de corrélation de Pearson. Par conséquent, afin d'ajuster le taux d'excrétion urinaire individuel, nous avons principalement présenté nos données à un niveau basé sur la créatinine.

Nous avons constaté que les taux urinaires de métabolites du DEHP chez les garçons taïwanais mineurs étaient significativement plus élevés que ceux de la plupart des groupes d'âge adultes. Pour les mineurs, les comportements d'exposition main-bouche et l'utilisation de récipients pour boire sont les causes probables d'une exposition majeure aux phtalates [32]. Le DEHP est très préoccupant chez les garçons en raison de ses effets antiandrogènes [33], par conséquent, les stratégies d'intervention pour réduire l'exposition aux phtalates chez les garçons méritent une enquête plus approfondie. En outre, nous avons observé que les taux urinaires de métabolites MECPP et ΣDEHP chez les femmes taïwanaises âgées (≧ 65 ans) étaient plus élevés que dans tout autre groupe d'âge. Les femmes âgées taïwanaises utilisent des films de conservation des aliments pour conserver les restes d'aliments chauffés dans un four à micro-ondes. Certains films de conservation des aliments sont fabriqués avec du PVC, ce qui peut augmenter la concentration de DEHP dans les repas [34]. Une autre possibilité est que l'augmentation des niveaux de phtalates puisse être corrélée à une augmentation de l'utilisation de cosmétiques, de parfums et de produits de soins personnels [28-29] chez les femmes. Seulement 45 % des femmes adultes utilisaient fréquemment une lotion et un gel douche tous les jours, tandis que moins de 5 % d'entre elles utilisaient fréquemment du parfum et du vernis à ongles (tableau S4). Nous avons suggéré que la conservation des aliments et les produits de soins personnels sont des sources possibles d'exposition au DEHP chez les femmes taïwanaises âgées.

Une étude a rapporté que les taux de GM urinaires MEHP, MEHHP, MEOHP, MEP, MBP étaient d'environ 9,87, 50,9, 24,1, 19,8 et 55,9 g/g de créatinine, respectivement, chez les adultes taïwanais en 2005-08 [35], deux fois plus élevés que ceux de la présente étude. Cependant, aucune information n'était disponible sur les sources potentielles d'exposition aux phtalates dans l'étude taïwanaise de 2005 à 2008. Une autre étude a également rapporté que le niveau médian de MEHP urinaire était de 29,8 g/g de créatinine chez 225 écoliers de la ville de Taipei entre 2009 et 2010, quatre fois plus élevé que ceux de la présente étude [36]. Notre échantillon de la population taïwanaise générale a fourni des preuves d'une diminution des niveaux de DEHP et de DBP après l'adoption de restrictions et de réglementations. Chez les femmes taïwanaises adultes, les niveaux médians de la plupart des métabolites des phtalates dans les groupes d'âge compris entre 18 et 65 ans étaient plus élevés que ceux des hommes. Pour les femmes en âge de procréer (18-40 ans), certaines études ont rapporté que l'exposition au DEHP et au DBP chez les femmes enceintes peut altérer les hormones humaines [37-38], le développement du fœtus et de l'enfant [39-40] et les pertes de grossesse [41], l'endométriose [ 42] ou un léiomyome [43–44]. Bien que des preuves limitées aient montré que les niveaux d'exposition de la plupart des métabolites des phtalates ont considérablement diminué après l'adoption de restrictions et de réglementations [10], les niveaux d'exposition au DEHP chez les femmes taïwanaises en âge de procréer restent plus élevés que ceux signalés dans d'autres pays, ce qui justifie une enquête plus approfondie.

Nous avons constaté que les enfants et les adolescents sont exposés à des niveaux plus élevés de phtalates, un résultat cohérent avec d'autres études [20, 23, 27, 43-44]. L'étude canadienne a rapporté que les enfants avaient des concentrations urinaires significativement plus élevées de métabolites de DEHP, DnBP et BBzP que les adolescents et les adultes [20] des résultats similaires ont également été observés dans les études allemandes et NHANES [27,44]. Un nombre croissant d'études ont rapporté des effets endocriniens, immunologiques et neurologiques de l'exposition prénatale et postnatale aux phtalates chez les jeunes enfants [11-12, 16-17, 40, 45]. Par conséquent, la régulation de la valeur de la biosurveillance humaine et les stratégies d'intervention du comportement des consommateurs [32, 46] étaient nécessaires pour réduire l'exposition aux phtalates chez les enfants.

Certaines études ont révélé de bonnes corrélations avec les métabolites primaires et secondaires du DEHP dans les populations américaines et allemandes [30, 44]. Chez les adultes, nous avons observé une corrélation significativement faible entre le MEHP et trois métabolites secondaires du DEHP (tableau S6), alors que nous avons trouvé une corrélation modérée entre le MEHHP et le MECPP (R = 0,562, P<0,001) ainsi que MEOHP et MCMHP (R = 0,509, P<0.001). Nos données ont montré une forte corrélation entre les métabolites MEHHP et ΣDEHP (R = 0,802, P<0.001), ce qui indique un bon indice d'exposition de substitution au DEHP dans la population taïwanaise. Chez les mineurs, nous avons trouvé une forte corrélation entre MEOHP (R = 0,802, P<0,001), MEHHP (R = 0,782, P<0.001), les métabolites MECPP et ΣDEHP (tableau S6). Bien que les capacités métaboliques puissent différencier les groupes d'âge, nous avons suggéré que le MEHHP pourrait être un bon biomarqueur du DEHP dans la population taïwanaise générale.

Notre étude actuelle démontre plusieurs points forts. Premièrement, notre étude était un échantillon de sujets à l'échelle nationale, y compris des enfants de 7 ans et plus. Deuxièmement, nous avons également collecté des facteurs pertinents auprès de nos participants au moyen de questionnaires d'entretien, permettant une analyse plus approfondie des sources potentielles d'exposition aux phtalates. Troisièmement, nous avons déterminé l'exposition interne dans la population générale qui a fourni une base pour estimer les risques pour la santé liés aux phtalates. Nos données ont fourni des valeurs de référence des phtalates dans la population taïwanaise.

Certaines limites de notre étude sont à noter en ce qui concerne l'interprétation des données. Premièrement, il s'agit d'une étude transversale avec des mesures ponctuelles. La distribution de l'exposition individuelle aux phtalates peut varier et, par conséquent, une étude plus approfondie est nécessaire pour une évaluation temporelle au fil du temps. Deuxièmement, nous ne disposions pas de preuves suffisantes pour lier une diminution de l'exposition aux phtalates à ces épisodes. Mais, les restrictions et réglementations promulguées sur les phtalates peuvent éventuellement réduire les niveaux d'exposition aux phtalates de nombreux produits dans la population générale.

Nous avons conclu que les niveaux d'exposition aux phtalates variaient selon l'âge et le sexe, et étaient peut-être affectés par différents modes de vie. Les restrictions et réglementations promulguées pourraient réduire efficacement l'exposition aux phtalates dans la population générale. Cependant, une surveillance continue par biosurveillance est nécessaire pour détecter la variation de niveau à long terme. Bien que le profil d'exposition au DEHP ait considérablement baissé après une réglementation stricte, les jeunes garçons et femmes de Taïwan étaient toujours exposés à des niveaux plus élevés de certains phtalates. Ces influences liées à la santé, telles que le développement de la reproduction, méritent d'être étudiées plus avant.


Conclusion

Cette étude montre comment la pharmacométabolomique peut être utilisée avec succès pour identifier les variations induites par les médicaments antituberculeux dans le métabolome urinaire des patients traités, à des intervalles de traitement spécifiques. Des variations du métabolome induites par le traitement et provenant directement des médicaments ingérés ont réduit la charge mycobactérienne et la réponse de l'hôte au traitement.

Bien qu'il ait été prouvé que l'administration d'INH, de PZA et de RIF, seuls ou en combinaison, provoque un stress oxydatif élevé et une peroxydation lipidique chez l'hôte (Sodhi et al., 1997), nos résultats suggèrent que cet effet est bien moindre par rapport à le stress oxydatif provoqué par la tuberculose elle-même.

Les marqueurs métaboliques associés au stress oxydatif ont considérablement diminué entre les semaines 2 et 4 de traitement, indiquant un retour à un phénotype plus sain. Cette observation conduit également à la spéculation que l'augmentation des niveaux de stress oxydatif systémique joue un rôle majeur dans la manifestation des symptômes associés à la TB, qui sont atténués par le traitement et l'abaissement conséquent de la M. tuberculose charge. La tendance de la concentration des marqueurs métabolites identifiés au cours des 4 premières semaines de traitement a en outre indiqué une inhibition initiale induite par le médicament des principales enzymes métabolisant le médicament, CYP3A4 et CYP2E1, via l'INH et à la fois RIF et EMB, respectivement, suivie d'une induction retardée des mêmes enzymes par RIF et INH de manière correspondante. Une interaction dépendante du temps induite par les médicaments est ainsi indiquée entre les médicaments antituberculeux de première intention exerçant des altérations sur le métabolome de l'hôte pendant le traitement.

Il s'agit de la première étude de ce type à indiquer des modifications du métabolome de l'hôte en réponse à un traitement antituberculeux intensif, à différents intervalles de temps au cours du traitement. Ces résultats fournissent par la suite de nouvelles informations sur les mécanismes du métabolisme des médicaments antituberculeux, l'action des médicaments et les effets secondaires liés aux médicaments, ouvrant ainsi la voie au développement d'approches thérapeutiques améliorées pour la maladie, et peut-être plus important encore, également pour surveiller la progression du traitement.


Contenu

La moelle épinière est la principale voie d'information reliant le cerveau et le système nerveux périphérique. [3] [4] Beaucoup plus courte que sa colonne vertébrale protectrice, la moelle épinière humaine prend sa source dans le tronc cérébral, traverse le foramen magnum et continue jusqu'au cône médullaire près de la deuxième vertèbre lombaire avant de se terminer par une extension fibreuse connue sous le nom de filum terminal.

Il mesure environ 45 cm (18 po) de long chez l'homme et environ 43 cm (17 po) chez la femme, de forme ovoïde, et est élargi dans les régions cervicale et lombaire. L'élargissement cervical, qui s'étend des vertèbres C5 aux vertèbres T1, est la source d'entrée sensorielle et la sortie motrice des bras et du tronc. L'élargissement lombaire, situé entre L1 et S3, gère les entrées sensorielles et les sorties motrices provenant et allant vers les jambes.

La moelle épinière est continue avec la partie caudale de la moelle, allant de la base du crâne au corps de la première vertèbre lombaire. Il ne court pas sur toute la longueur de la colonne vertébrale chez l'adulte. Il est composé de 31 segments d'où partent une paire de racines nerveuses sensorielles et une paire de racines nerveuses motrices. Les racines nerveuses fusionnent alors en paires bilatéralement symétriques de nerfs rachidiens. Le système nerveux périphérique est composé de ces racines vertébrales, de ces nerfs et de ces ganglions.

Les racines dorsales sont des faisceaux afférents, recevant des informations sensorielles de la peau, des muscles et des organes viscéraux pour être relayées au cerveau. Les racines se terminent par des ganglions de la racine dorsale, qui sont composés des corps cellulaires des neurones correspondants. Les racines ventrales sont constituées de fibres efférentes issues des motoneurones dont les corps cellulaires se trouvent dans les cornes grises ventrales (ou antérieures) de la moelle épinière.

La moelle épinière (et le cerveau) sont protégés par trois couches de tissus ou membranes appelées méninges, qui entourent le canal . La dure-mère est la couche la plus externe et elle forme un revêtement protecteur résistant. Entre la dure-mère et l'os environnant des vertèbres se trouve un espace appelé espace épidural. L'espace épidural est rempli de tissu adipeux et contient un réseau de vaisseaux sanguins. L'arachnoïde, la couche protectrice intermédiaire, doit son nom à son apparence ouverte, semblable à une toile d'araignée. L'espace entre l'arachnoïde et la pie-mère sous-jacente est appelé l'espace sous-arachnoïdien. L'espace sous-arachnoïdien contient du liquide céphalo-rachidien (LCR), qui peut être prélevé par ponction lombaire, ou procédure de « ponction vertébrale ». La délicate pie-mère, la couche protectrice la plus interne, est étroitement associée à la surface de la moelle épinière. Le cordon est stabilisé à l'intérieur de la dure-mère par les ligaments denticulés de connexion, qui s'étendent de la pie-mère enveloppante latéralement entre les racines dorsale et ventrale. Le sac dural se termine au niveau vertébral de la deuxième vertèbre sacrée.

En coupe transversale, la région périphérique de la moelle contient des faisceaux de substance blanche neuronale contenant des axones sensoriels et moteurs. À l'intérieur de cette région périphérique se trouve la matière grise, qui contient les corps des cellules nerveuses disposés dans les trois colonnes grises qui donnent à la région sa forme de papillon. Cette région centrale entoure le canal central, qui est une extension du quatrième ventricule et contient du liquide céphalo-rachidien.

La moelle épinière a une section transversale elliptique, comprimée dorsolatéralement. Deux rainures proéminentes, ou sillons, courent le long de sa longueur. Le sillon médian postérieur est le sillon de la face dorsale et le sillon médian antérieur est le sillon de la face ventrale.

Segments Modifier

La moelle épinière humaine est divisée en segments où se forment des paires de nerfs rachidiens (sensoriels et moteurs mixtes). Six à huit radicelles des nerfs moteurs partent des sillons ventro latéraux droit et gauche de manière très ordonnée. Les radicelles nerveuses se combinent pour former des racines nerveuses. De même, des radicelles nerveuses sensorielles se forment à partir des sillons latéraux dorsaux droit et gauche et forment des racines nerveuses sensorielles. Les racines ventrales (motrices) et dorsales (sensorielles) se combinent pour former des nerfs spinaux (moteurs et sensitifs mixtes), un de chaque côté de la moelle épinière. Les nerfs spinaux, à l'exception de C1 et C2, se forment à l'intérieur du foramen intervertébral (FIV). Ces radicelles forment la démarcation entre les systèmes nerveux central et périphérique.

La colonne grise, (sous forme de trois régions de colonnes grises) au centre de la moelle, a la forme d'un papillon et se compose de corps cellulaires d'interneurones, de motoneurones, de cellules de la névroglie et d'axones non myélinisés. Les colonnes grises antérieure et postérieure se présentent comme des projections de la matière grise et sont également connues sous le nom de cornes de la moelle épinière. Ensemble, les colonnes grises et la commissure grise forment le "H gris".

La matière blanche est située à l'extérieur de la matière grise et se compose presque entièrement d'axones moteurs et sensoriels myélinisés. Les « colonnes » de matière blanche transportent des informations vers le haut ou vers le bas de la moelle épinière.

La moelle épinière proprement dite se termine dans une région appelée le cône médullaire, tandis que la pie-mère continue comme une extension appelée filum terminale, qui ancre la moelle épinière au coccyx. La queue de cheval ("queue de cheval") est un ensemble de nerfs inférieurs au cône médullaire qui continuent à voyager à travers la colonne vertébrale jusqu'au coccyx. La queue de cheval se forme parce que la moelle épinière cesse de s'allonger vers l'âge de quatre ans, même si la colonne vertébrale continue de s'allonger jusqu'à l'âge adulte. Il en résulte des nerfs spinaux sacrés provenant de la région lombaire supérieure. Pour cette raison, la moelle épinière n'occupe que les deux tiers du canal vertébral. La partie inférieure du canal vertébral est remplie de liquide céphalo-rachidien (LCR) et l'espace s'appelle la citerne lombaire. [5]

Au sein du système nerveux central (SNC), les corps des cellules nerveuses sont généralement organisés en groupes fonctionnels, appelés noyaux. Les axones du SNC sont regroupés en faisceaux.

Il y a 31 segments nerveux de la moelle épinière dans une moelle épinière humaine :

  • 8 segments cervicaux formant 8 paires de nerfs cervicaux (les nerfs rachidiens C1 sortent de la colonne vertébrale entre le foramen magnum et la vertèbre C1 Les nerfs C2 sortent entre l'arc postérieur de la vertèbre C1 et la lame des nerfs rachidiens C2 C3–C8 traversent la FIV au-dessus de leurs vertèbres cervicales correspondantes, à l'exception de la paire C8 qui sort entre les vertèbres C7 et T1)
  • 12 segments thoraciques formant 12 paires de nerfs thoraciques
  • 5 segments lombaires formant 5 paires de nerfs lombaires
  • 5 segments sacrés formant 5 paires de nerfs sacrés
  • 1 segment coccygien

Chez le fœtus, les segments vertébraux correspondent aux segments de la moelle épinière. Cependant, comme la colonne vertébrale s'allonge plus que la moelle épinière, les segments de moelle épinière ne correspondent pas aux segments vertébraux chez l'adulte, en particulier dans la partie inférieure de la moelle épinière. Par exemple, les segments de moelle épinière lombaire et sacrée se trouvent entre les niveaux vertébraux T9 et L2, et la moelle épinière se termine autour du niveau vertébral L1/L2, formant une structure connue sous le nom de cône médullaire.

Bien que les corps cellulaires de la moelle épinière se terminent autour du niveau vertébral L1/L2, les nerfs spinaux de chaque segment sortent au niveau de la vertèbre correspondante. Pour les nerfs de la moelle épinière inférieure, cela signifie qu'ils sortent de la colonne vertébrale beaucoup plus bas (plus caudale) que leurs racines. Au fur et à mesure que ces nerfs se déplacent de leurs racines respectives à leur point de sortie de la colonne vertébrale, les nerfs des segments inférieurs de la colonne vertébrale forment un faisceau appelé queue de cheval.

Il y a deux régions où la moelle épinière s'agrandit :

    – correspond approximativement aux nerfs du plexus brachial, qui innervent le membre supérieur. Il comprend des segments de moelle épinière d'environ C4 à T1. Les niveaux vertébraux de l'élargissement sont à peu près les mêmes (C4 à T1). – correspond aux nerfs du plexus lombo-sacré, qui innervent le membre inférieur. Il comprend les segments de la moelle épinière de L2 à S3 et se trouve aux niveaux vertébraux de T9 à T12.

Développement Modifier

La moelle épinière est constituée d'une partie du tube neural au cours du développement. Il existe quatre stades de la moelle épinière qui découlent du tube neural : la plaque neurale, le pli neural, le tube neural et la moelle épinière. La différenciation neurale se produit dans la partie de la moelle épinière du tube. [8] Au fur et à mesure que le tube neural commence à se développer, la notochorde commence à sécréter un facteur connu sous le nom de Sonic hedgehog ou SHH. En conséquence, la plaque de plancher commence alors également à sécréter de la SHH, ce qui induira la plaque basale à développer des motoneurones. Au cours de la maturation du tube neural, ses parois latérales s'épaississent et forment un sillon longtitudinal appelé sulcus limitans. Cela étend également la longueur de la moelle épinière dans les parties dorsale et ventrale. [9] Pendant ce temps, l'ectoderme sus-jacent sécrète la protéine morphogénétique osseuse (BMP). Cela induit la plaque du toit à commencer à sécréter du BMP, ce qui induira la plaque alaire à développer des neurones sensoriels. Des gradients opposés de morphogènes tels que BMP et SHH forment différents domaines de cellules en division le long de l'axe ventral dorsal. [10] Les neurones des ganglions de la racine dorsale se différencient des progéniteurs de la crête neurale. À mesure que les cellules des colonnes dorsale et ventrale prolifèrent, la lumière du tube neural se rétrécit pour former le petit canal central de la moelle épinière. [11] La plaque alaire et la plaque basale sont séparées par le sulcus limitans. De plus, la plaque de sol sécrète également des nétrines. Les nétrines agissent comme chimioattractants pour la décussation des neurones sensoriels de la douleur et de la température dans la plaque alaire à travers la commissure blanche antérieure, où elles montent ensuite vers le thalamus. Après la fermeture du neuropore caudal et la formation des ventricules cérébraux qui contiennent le tissu du plexus choroïde, le canal central de la moelle épinière caudale est rempli de liquide céphalo-rachidien.

Des découvertes antérieures de Viktor Hamburger et Rita Levi-Montalcini chez l'embryon de poulet ont été confirmées par des études plus récentes qui ont démontré que l'élimination des cellules neuronales par mort cellulaire programmée (PCD) est nécessaire pour l'assemblage correct du système nerveux. [12]

Dans l'ensemble, il a été démontré que l'activité embryonnaire spontanée joue un rôle dans le développement des neurones et des muscles, mais n'est probablement pas impliquée dans la formation initiale des connexions entre les neurones spinaux.

Approvisionnement en sang Modifier

La moelle épinière est alimentée en sang par trois artères qui s'étendent sur toute sa longueur en partant du cerveau, et de nombreuses artères qui s'en approchent par les côtés de la colonne vertébrale. Les trois artères longitudinales sont l'artère spinale antérieure et les artères spinales postérieures droite et gauche. [13] Ceux-ci voyagent dans l'espace sous-arachnoïdien et envoient des branches dans la moelle épinière. Ils forment des anestamoses (connexions) via les artères médullaires segmentaires antérieures et postérieures, qui pénètrent dans la moelle épinière à divers points le long de sa longueur. [13] Le flux sanguin réel à travers ces artères, dérivé de la circulation cérébrale postérieure, est insuffisant pour maintenir la moelle épinière au-delà des segments cervicaux.

La principale contribution à l'approvisionnement en sang artériel de la moelle épinière sous la région cervicale provient des artères radiculaires postérieure et antérieure disposées radialement, qui se jettent dans la moelle épinière le long des racines nerveuses dorsales et ventrales, mais à une exception près ne se connectent pas directement avec l'une des trois artères longitudinales. [13] Ces artères radiculaires intercostales et lombaires naissent de l'aorte, fournissent des anastomoses majeures et complètent le flux sanguin vers la moelle épinière. Chez l'homme, la plus grande des artères radiculaires antérieures est connue sous le nom d'artère d'Adamkiewicz, ou artère radiculaire antérieure (ARM), qui apparaît généralement entre L1 et L2, mais peut survenir n'importe où de T9 à L5. [14] Une altération du flux sanguin dans ces artères radiculaires critiques, en particulier lors d'interventions chirurgicales impliquant une interruption brutale du flux sanguin dans l'aorte, par exemple lors de la réparation d'un anévrisme aortique, peut entraîner un infarctus de la moelle épinière et une paraplégie.

Organisation somatosensorielle Modifier

Dans le tractus léminiscus médial de la colonne dorsale, l'axone d'un neurone primaire pénètre dans la moelle épinière, puis pénètre dans la colonne dorsale. Si l'axone primaire pénètre sous le niveau spinal T6, l'axone se déplace dans le fasciculus gracilis, la partie médiale de la colonne.Si l'axone pénètre au-dessus du niveau T6, il se déplace dans le fasciculus cuneatus, qui est latéral au fasciculus gracilis. Dans tous les cas, l'axone primaire monte vers la moelle inférieure, où il quitte son faisceau et se synapse avec un neurone secondaire dans l'un des noyaux de la colonne dorsale : soit le noyau gracilis, soit le noyau cuneatus, selon la voie qu'il a empruntée. À ce stade, l'axone secondaire quitte son noyau et passe en avant et en dedans. La collection d'axones secondaires qui font cela est connue sous le nom de fibres arquées internes. Les fibres arquées internes se décussent et continuent à monter en tant que lemnisque médial controlatéral. Les axones secondaires du lemnisque médial se terminent finalement dans le noyau postéro-latéral ventral (VPLN) du thalamus, où ils se synapsent avec les neurones tertiaires. De là, les neurones tertiaires montent via le membre postérieur de la capsule interne et se terminent dans le cortex sensoriel primaire.

La proprioception des membres inférieurs diffère de celle des membres supérieurs et du tronc supérieur. Il existe une voie à quatre neurones pour la proprioception des membres inférieurs. Cette voie suit initialement la voie spino-cérébelleuse dorsale. Il est organisé comme suit : récepteurs proprioceptifs du membre inférieur → processus périphérique → ganglion de la racine dorsale → processus central → colonne de Clarke → neurone de 2ème ordre → bulbe rachidien (noyau caudé) → neurone de 3ème ordre → VPLN du thalamus → neurone de 4ème ordre → membre postérieur de la capsule interne → corona radiata → zone sensorielle du cerveau.

Le système antérolatéral fonctionne un peu différemment. Ses axones neuronaux primaires pénètrent dans la moelle épinière, puis montent d'un à deux niveaux avant de se synapser dans la substance gélatineuse. Le tractus qui monte avant la synapse est connu sous le nom de tractus de Lissauer. Après la synapse, les axones secondaires décusent et montent dans la partie latérale antérieure de la moelle épinière en tant que tractus spinothalamique. Cette voie monte jusqu'au VPLN, où elle se synapse sur les neurones tertiaires. Les axones neuronaux tertiaires se dirigent ensuite vers le cortex sensoriel primaire via le membre postérieur de la capsule interne.

Certaines des "fibres douloureuses" de la SLA dévient de leur chemin vers le VPLN. Dans une telle déviation, les axones se dirigent vers la formation réticulaire dans le mésencéphale. La formation réticulaire se projette alors vers un certain nombre d'endroits, y compris l'hippocampe (pour créer des souvenirs de la douleur), le noyau centromédien (pour provoquer une douleur diffuse et non spécifique) et diverses parties du cortex. De plus, certains axones de la SLA se projettent vers le gris périaqueducal dans le pont, et les axones formant le gris périaqueducal se projettent ensuite vers le noyau raphes magnus, qui se projette vers l'endroit d'où vient le signal de douleur et l'inhibe. Cela aide à contrôler la sensation de douleur dans une certaine mesure.

Organisation motrice Modifier

Actions des nerfs spinauxÉditer
Niveau La fonction motrice
C1–C6 Fléchisseurs du cou
C1–T1 Extenseurs du cou
C3, C4, C5 Membrane d'alimentation (principalement C4)
C5, C6 Bouger l'épaule, lever le bras (deltoïde) fléchir le coude (biceps)
C6 rotation externe (supination) du bras
C6, C7 Étendre le coude et le poignet (triceps et extenseurs du poignet) poignet en pronation
C7, C8 Le poignet flexible fournit les petits muscles de la main
T1–T6 Intercostaux et tronc au-dessus de la taille
T7–L1 Muscles abdominaux
L1–L4 Flex articulation de la hanche
L2, L3, L4 Cuisse d'adduction Étendre la jambe au niveau du genou (quadriceps femoris)
L4, L5, S1 abduction de la cuisse Flexion de la jambe au niveau du genou (ischio-jambiers) Dorsiflex pied (tibial antérieur) Extension des orteils
L5, S1, S2 Étendre la jambe au niveau de la hanche (fessier maximus) fléchir le pied et fléchir les orteils

Le tractus corticospinal sert de voie motrice pour les signaux neuronaux moteurs supérieurs provenant du cortex cérébral et des noyaux moteurs primitifs du tronc cérébral.

Les motoneurones supérieurs corticaux proviennent des zones de Brodmann 1, 2, 3, 4 et 6, puis descendent dans la branche postérieure de la capsule interne, à travers le crus cerebri, à travers le pont et jusqu'aux pyramides médullaires, où environ 90 % des axones se croisent du côté controlatéral à la décussation des pyramides. Ils descendent ensuite comme le tractus corticospinal latéral. Ces axones se synapsent avec les motoneurones inférieurs dans les cornes ventrales de tous les niveaux de la moelle épinière. Les 10 % restants des axones descendent du côté homolatéral en tant que tractus corticospinal ventral. Ces axones se synapsent également avec les motoneurones inférieurs des cornes ventrales. La plupart d'entre eux traverseront le côté controlatéral de la moelle (via la commissure blanche antérieure) juste avant la synapse.

Les noyaux du mésencéphale comprennent quatre voies motrices qui envoient les axones moteurs supérieurs le long de la moelle épinière vers les neurones moteurs inférieurs. Ce sont le tractus rubrospinal, le tractus vestibulospinal, le tractus tectospinal et le tractus réticulo-spinal. Le tractus rubrospinal descend avec le tractus corticospinal latéral et les trois autres descendent avec le tractus corticospinal antérieur.

La fonction des motoneurones inférieurs peut être divisée en deux groupes différents : le tractus corticospinal latéral et le tractus rachidien cortical antérieur. Le tractus latéral contient des axones moteurs supérieurs qui se synapsent sur les neurones moteurs inférieurs latéraux dorsaux (DL). Les neurones DL sont impliqués dans le contrôle distal des membres. Par conséquent, ces neurones DL ne se trouvent spécifiquement que dans les élargissements cervicaux et lombo-sacrés de la moelle épinière. Il n'y a pas de décussation dans le tractus corticospinal latéral après la décussation au niveau des pyramides médullaires.

Le tractus corticospinal antérieur descend ipsilatéralement dans la colonne antérieure, où les axones émergent et se synapsent soit sur les motoneurones ventromédiaux inférieurs (VM) dans la corne ventrale de manière ipsilatérale, soit se descussent au niveau de la commissure blanche antérieure où ils se synapsent sur les motoneurones inférieurs de la VM de manière controlatérale. Les tectospinal, vestibulospinal et réticulospinal descendent ipsilatéralement dans la colonne antérieure mais ne font pas synapse à travers la commissure blanche antérieure. Au contraire, ils ne synapsent que sur les motoneurones inférieurs de la VM de manière ipsilatérale. Les motoneurones inférieurs de la VM contrôlent les gros muscles posturaux du squelette axial. Ces motoneurones inférieurs, contrairement à ceux de la DL, sont situés dans la corne ventrale tout au long de la moelle épinière.

Tractus spinocérébelleux Modifier

Les informations proprioceptives présentes dans le corps remontent la moelle épinière via trois voies. Au-dessous de L2, l'information proprioceptive remonte la moelle épinière dans le tractus spino-cérébelleux ventral. Aussi connu sous le nom de tractus spinocérébelleux antérieur, les récepteurs sensoriels captent l'information et voyagent dans la moelle épinière. Les corps cellulaires de ces neurones primaires sont situés dans les ganglions de la racine dorsale. Dans la moelle épinière, les axones se synapsent et les axones neuronaux secondaires décussent puis remontent jusqu'au pédoncule cérébelleux supérieur où ils décussent à nouveau. De là, l'information est acheminée vers les noyaux profonds du cervelet, y compris les noyaux fastigiaux et interposés.

Des niveaux L2 à T1, l'information proprioceptive pénètre dans la moelle épinière et monte de manière ipsilatérale, où elle se synapse dans le noyau de Clarke. Les axones neuronaux secondaires continuent à monter de manière ipsilatérale puis passent dans le cervelet via le pédoncule cérébelleux inférieur. Ce tractus est connu sous le nom de tractus spinocérébelleux dorsal.

Au-dessus de T1, les axones primaires proprioceptifs pénètrent dans la moelle épinière et montent de manière ipsilatérale jusqu'à atteindre le noyau cunéiforme accessoire, où ils se synapsent. Les axones secondaires passent dans le cervelet via le pédoncule cérébelleux inférieur où, encore une fois, ces axones se synapsent sur les noyaux profonds du cervelet. Ce tractus est connu sous le nom de tractus cunéocérébelleux.

L'information motrice voyage du cerveau vers la moelle épinière via les voies descendantes de la moelle épinière. Les voies descendantes impliquent deux neurones : le motoneurone supérieur (UMN) et le motoneurone inférieur (LMN). [15] Un signal nerveux descend le motoneurone supérieur jusqu'à ce qu'il se synapse avec le motoneurone inférieur de la moelle épinière. Ensuite, le neurone moteur inférieur conduit le signal nerveux vers la racine vertébrale où les fibres nerveuses efférentes transportent le signal moteur vers le muscle cible. Les faisceaux descendants sont composés de matière blanche. Il existe plusieurs faisceaux descendants remplissant des fonctions différentes. Les faisceaux corticospinaux (latéral et antérieur) sont responsables des mouvements coordonnés des membres. [15]

Une maladie congénitale est la diastématomyélie dans laquelle une partie de la moelle épinière est fendue généralement au niveau des vertèbres lombaires supérieures. Parfois, la scission peut être le long de la moelle épinière.

Blessure Modifier

Les lésions de la moelle épinière peuvent être causées par un traumatisme de la colonne vertébrale (étirement, ecchymose, application de pression, sectionnement, lacération, etc.). Les os vertébraux ou les disques intervertébraux peuvent se briser, provoquant la perforation de la moelle épinière par un fragment d'os pointu. Habituellement, les victimes de lésions de la moelle épinière subiront une perte de sensation dans certaines parties de leur corps. Dans les cas plus bénins, une victime peut seulement subir une perte de fonction de la main ou du pied. Des blessures plus graves peuvent entraîner une paraplégie, une tétraplégie (également appelée tétraplégie) ou une paralysie complète du corps sous le site de la lésion de la moelle épinière.

Les dommages aux axones des motoneurones supérieurs de la moelle épinière entraînent un schéma caractéristique de déficits homolatéraux. Ceux-ci incluent l'hyperréflexie, l'hypertonie et la faiblesse musculaire. Des lésions plus faibles des motoneurones entraînent son propre schéma caractéristique de déficits. Plutôt qu'un pan entier de déficits, il existe un schéma lié au myotome affecté par les dommages. De plus, les motoneurones inférieurs sont caractérisés par une faiblesse musculaire, une hypotonie, une hyporéflexie et une atrophie musculaire.

Un choc rachidien et un choc neurogène peuvent survenir à la suite d'une blessure à la colonne vertébrale. Le choc rachidien est généralement temporaire, ne dure que 24 à 48 heures, et correspond à une absence temporaire des fonctions sensorielles et motrices. Le choc neurogène dure des semaines et peut entraîner une perte de tonus musculaire due à la non-utilisation des muscles sous le site blessé.

Les deux zones de la moelle épinière les plus fréquemment blessées sont la colonne cervicale (C1-C7) et la colonne lombaire (L1-L5). (La notation C1, C7, L1, L5 fait référence à l'emplacement d'une vertèbre spécifique dans la région cervicale, thoracique ou lombaire de la colonne vertébrale.) Les lésions de la moelle épinière peuvent également être non traumatiques et causées par une maladie (myélite transverse, polio, spina bifida, ataxie de Friedreich, tumeur de la moelle épinière, sténose spinale, etc.) [16]

Aux États-Unis, 10 000 à 12 000 personnes sont paralysées chaque année à la suite de diverses blessures à la moelle épinière. [ citation requise ]

Traitement Modifier

Les lésions médullaires réelles ou suspectées nécessitent une immobilisation immédiate, y compris celle de la tête. Des analyses seront nécessaires pour évaluer la blessure. Un stéroïde, la méthylprednisolone, peut être utile, tout comme la physiothérapie et éventuellement des antioxydants. [ citation requise ] Les traitements doivent se concentrer sur la limitation de la mort cellulaire post-lésion, la promotion de la régénération cellulaire et le remplacement des cellules perdues. La régénération est facilitée par le maintien de la transmission électrique dans les éléments neuronaux.

Ponction lombaire Modifier

La moelle épinière se termine au niveau des vertèbres L1-L2, tandis que l'espace sous-arachnoïdien - le compartiment qui contient le liquide céphalo-rachidien - s'étend jusqu'au bord inférieur de S2. [16] Les ponctions lombaires chez l'adulte sont généralement effectuées entre L3 et L5 (niveau de la queue de cheval) afin d'éviter d'endommager la moelle épinière. [16] Chez le fœtus, la moelle épinière s'étend sur toute la longueur de la colonne vertébrale et régresse à mesure que le corps grandit.

Tumeurs Modifier

Les tumeurs de la colonne vertébrale peuvent survenir dans la moelle épinière et elles peuvent être à l'intérieur (intradural) ou à l'extérieur (extradural) de la dure-mère.


Les références

Betts, JG, Young, KA, Wise, JA, Johnson, E., Poe, B., Kruse, DH, Korol, O., Johnson, JE, Womble, M., DeSaix, P. (19 juin 2013) . Figure 6.23 Graphique montrant la relation entre l'âge et l'image numérique de la masse osseuse]. Dans Anatomie et physiologie (Section 6.6). OpenStax. https://openstax.org/books/anatomy-and-physiology/pages/6-6-exercise-nutrition-hormones-and-bone-tissue

Betts, JG, Young, KA, Wise, JA, Johnson, E., Poe, B., Kruse, DH, Korol, O., Johnson, JE, Womble, M., DeSaix, P. (19 juin 2013) . Figure 7.22 Ostéoporose [image numérique]. Dans Anatomie et physiologie (Section 7.3). OpenStax. https://openstax.org/books/anatomy-and-physiology/pages/7-3-the-vertebral-column

Personnel Blausen.com. (2014). Galerie médicale de Blausen Medical 2014. WikiJournal de médecine 1 (2). DOI : 10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436.

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Personnel de la Clinique Mayo. (s.d.). Arthrose [article en ligne]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/osteoarthritis/symptoms-causes/syc-20351925

TED. (2010, 23 juillet). Kevin Stone : Le bio-avenir du remplacement articulaire. Youtube. https://youtu.be/DL0_gcP15Ts

TED-Ed. (2015, 30 juillet). Les bienfaits d'une bonne posture – Murat Dalkilinç. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=OyK0oE5rwFY&feature=youtu.be

Wheatley, G., Smail, S., Bort, E. (2007). Resurfaçage virtuel de la hanche [jeu en ligne]. EdHeads.org. https://edheads.org/page/hip_resurfacing

Une condition médicale dans laquelle les os deviennent cassants et fragiles en raison de la perte de tissus, généralement à la suite de changements hormonaux ou d'une carence en calcium ou en vitamine D.

La dégénérescence du cartilage articulaire et de l'os sous-jacent, plus fréquente à partir de l'âge moyen. Il provoque des douleurs et des raideurs, en particulier dans les articulations de la hanche, du genou et du pouce.

Type de cellule osseuse qui fabrique et minéralise la matrice osseuse.

Type de cellule osseuse qui décompose l'os, dissout ses minéraux et les libère dans le sang.

L'usage compulsif d'une drogue, malgré les conséquences négatives qu'un tel usage peut entraîner.

Le système corporel composé d'os et de cartilage remplit les fonctions essentielles suivantes pour le corps humain : soutient le corps. Le système squelettique facilite les mouvements, protège les organes internes et produit des cellules sanguines.

Un groupe de maladies impliquant une croissance cellulaire anormale avec le potentiel d'envahir ou de se propager à d'autres parties du corps.


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