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Comprendre le cerveau : comment les neurotransmetteurs sont-ils libérés dans le cerveau ?


J'ai une connaissance de base du fonctionnement des réseaux de neurones. Une différence de potentiel est créée qui force les ions sodium, potassium, chlorure et calcium à circuler, ce qui transporte un signal électrique jusqu'à la fin d'une synapse. À partir de là, le neurone présynaptique libère des neurotransmetteurs créant une différence potentielle avec le neurone postsynaptique.

Ce que je ne comprends pas encore, ce sont les mécanismes de libération du neurotransmetteur. Les vésicules de chaque type de neurotransmetteur ont-elles un seuil énergétique ? Si oui, lorsque le seuil d'énergie le plus élevé d'une vésicule est atteint, cela signifie-t-il que toutes les autres vésicules vont libérer les neurotransmetteurs encapsulés ?


La libération de neurotransmetteurs est un type très spécifique d'exocytose médiée par SNARE. Le potentiel d'action de l'afflux de sodium se propage le long de l'axone et atteint l'axone terminal, contenant les canaux calciques. Cela amène les cations de calcium (ions) à descendre le gradient électrochimique. Le Ca2+ se lie alors à une protéine. Les vésicules contenant le neurotransmetteur appelé synaptotagmine (capteurs Ca), provoqueraient des changements de conformation conduisant à la formation d'un complexe SNARE. Quelques bonnes animations peuvent être vues ici et ici.

Concernant l'existence ou non d'un seuil énergétique : il existe un seuil sur la quantité de Calcium nécessaire pour provoquer l'activation de la synaptotagmine, comme avec tous les types de SNARE.

Voir cet article : http://www.pnas.org/content/93/23/13327.full.pdf

Passé un certain seuil calcique, tous les neurotransmetteurs devraient en théorie être libérés, mais s'ils provoquent une réponse dépendrait du récepteur et de la membrane postsynaptique, car chaque synapse est spécifique des neurotransmetteurs et des récepteurs qu'elle exprime.


Le mécanisme a été joliment décrit par FZG, je voudrais juste ajouter :

la mécanique de lequel neurotransmetteur sera libéré. Les vésicules de chaque type de neurotransmetteur ont-elles un seuil énergétique ?

Selon ce livre, l'un de ces mécanismes est la fréquence de stimulation (faible fréquence des potentiels d'action) et la distribution subséquente du Ca2+. Avec une faible fréquence de stimulation, les canaux plus proches de la fente sont ouverts, ce qui signifie qu'il y a une concentration plus élevée à proximité de la fente. Avec une fréquence plus élevée, la concentration dans le bourgeon terminal est plus égale à proximité et plus loin de la membrane synaptique.

Étant donné que les petits neurotransmetteurs sont généralement amarrés plus près de la membrane synaptique, de faibles fréquences de stimulation sont suffisantes pour augmenter le Ca2+ dans cette zone et les libérer, sans modifier la concentration de Ca2+ plus loin de la membrane, où les plus gros neuropeptides sont amarrés. Ils ont donc besoin de fréquences plus élevées (comme décrit ci-dessus) pour être également libérés. Photo.

Si oui, lorsque le seuil d'énergie le plus élevé d'une vésicule est atteint, cela signifie-t-il que toutes les autres vésicules libéreront les neurotransmetteurs encapsulés ?

Quant au seuil, il doit y avoir suffisamment de cations Ca2+ pour activer la synaptotagmine, c'est pourquoi le mécanisme décrit ci-dessus fonctionne. Cependant, il existe peu de types de synaptotagmines, qui ont des affinités différentes pour Ca2+, qui pourrait être un autre mécanisme, si des vésicules contenant différents neurotransmetteurs se lient à différentes synaptotagmines, mais ce n'est qu'une hypothèse pour autant que je sache, peut-être que quelqu'un saura mieux ici :)

Le modèle de la figure 3 propose qu'au moins les Syts 1, 2, 3, 6 et 7 remplissent des fonctions complémentaires dans l'exocytose déclenchée par le Ca2+, la liaison du Ca2+ à chaque classe de synaptotagmines contribuant différemment au déclenchement de l'exocytose.

La source


Des scientifiques découvrent des détails de résolution atomique de la signalisation cérébrale

Un complexe protéique à l'œuvre dans la signalisation cérébrale. Sa structure, qui contient des complexes protéiques joints connus sous le nom de SNARE et de synaptotagmine-1, est présentée au premier plan. Ce complexe est responsable de la libération déclenchée par le calcium de neurotransmetteurs à partir des cellules nerveuses de notre cerveau dans un processus appelé fusion de vésicules synaptiques. La structure SNARE est représentée en bleu, rouge et vert, et la synaptotagmine-1 est représentée en orange. L'image d'arrière-plan montre des signaux électriques voyageant à travers un neurone. Crédit : SLAC National Accelerator Laboratory

Les scientifiques ont révélé des détails inédits sur la façon dont notre cerveau envoie des messages rapides entre ses cellules. Ils ont cartographié la structure atomique en 3D d'un complexe protéique en deux parties qui contrôle la libération de substances chimiques de signalisation, appelées neurotransmetteurs, à partir des cellules du cerveau. Comprendre comment les cellules libèrent ces signaux en moins d'un millième de seconde pourrait aider à lancer une nouvelle vague de recherche sur les médicaments pour traiter les troubles cérébraux.

Les expériences, au laser à rayons X Linac Coherent Light Source (LCLS) du laboratoire national de l'accélérateur SLAC du ministère de l'Énergie, s'appuient sur des décennies de recherches antérieures à l'Université de Stanford, à la Stanford School of Medicine et au SLAC. Les chercheurs ont rapporté leurs dernières découvertes aujourd'hui dans le journal La nature.

"Il s'agit d'une avancée très importante et passionnante qui pourrait ouvrir des possibilités de cibler de nouveaux médicaments pour contrôler la libération de neurotransmetteurs. De nombreux troubles mentaux, notamment la dépression, la schizophrénie et l'anxiété, affectent les systèmes de neurotransmetteurs", a déclaré Axel Brunger, chercheur principal de l'étude. Il est professeur à la Stanford School of Medicine et au SLAC et chercheur au Howard Hughes Medical Institute.

"Les deux parties de ce complexe protéique sont essentielles", a déclaré Brunger, "mais jusqu'à présent, on ne savait pas comment ses deux parties s'emboîtaient et fonctionnaient ensemble."

Percer les secrets combinés de deux protéines

Les deux parties protéiques sont connues sous le nom de SNARE neuronaux et de synaptotagmine-1.

Des études antérieures aux rayons X, y compris des expériences à la source lumineuse de rayonnement synchrotron de Stanford (SSRL) du SLAC il y a près de deux décennies, ont fait la lumière sur la structure du complexe SNARE, un faisceau de protéines hélicoïdal trouvé chez les levures et les mammifères. Les SNARE jouent un rôle clé dans la signalisation chimique du cerveau en joignant, ou en « fusionnant », de petits paquets de neurotransmetteurs aux bords externes des neurones, où ils sont libérés puis arrimés aux récepteurs chimiques d'un autre neurone pour déclencher une réponse.

Un « fusil fumant » pour la libération de neurotransmetteurs

Dans cette dernière recherche, les scientifiques ont découvert que lorsque les SNARE et la synaptotagmine-1 se rejoignent, ils agissent comme un amplificateur pour une légère augmentation de la concentration de calcium, déclenchant une libération semblable à un coup de feu de neurotransmetteurs d'un neurone à un autre. Ils ont également appris que les protéines se rejoignent avant d'arriver à la membrane d'un neurone, ce qui aide à expliquer comment elles déclenchent la signalisation cérébrale si rapidement.

De gauche à droite, Axel Brunger, Artem Lyubimov, Qiangjun "John" Zhao et Minglei Zhou visionnent des images d'une expérience à la source de lumière cohérente Linac du SLAC, un laser à rayons X à électrons libres. Les chercheurs ont utilisé une configuration robotique pour zapper de minuscules cristaux gelés (l'écran en haut à gauche montre un cristal) avec une série d'impulsions de rayons X. Ils ont analysé des images aux rayons X de ces cristaux pour déterminer la structure à l'échelle atomique d'un complexe protéique qui fournit des indices sur la façon dont notre cerveau envoie des messages chimiques rapides. Crédit : SLAC National Accelerator Laboratory

"Le neurone ne construit pas le" pistolet "car il se trouve sur la membrane - il est déjà là", a déclaré Brunger.

L'équipe suppose que plusieurs des complexes protéiques joints peuvent se regrouper et interagir simultanément avec la même vésicule pour déclencher efficacement la libération de neurotransmetteurs, un domaine passionnant pour des études ultérieures.

"La structure du complexe SNARE-synaptotagmin-1 est une étape importante que le domaine attend depuis longtemps, et elle établit le cadre d'une meilleure compréhension du système", a déclaré James Rothman, professeur à l'Université de Yale qui a découvert le protéines SNARE et a partagé le prix Nobel 2013 de physiologie ou médecine.

Thomas C. Südhof, professeur à la Stanford School of Medicine et chercheur du Howard Hughes Medical Institute qui a partagé ce prix Nobel 2013 avec Rothman, a découvert la synaptotagmine-1 et a montré qu'elle joue un rôle important en tant que capteur de calcium et déclencheur dépendant du calcium pour libération de neurotransmetteurs.

"La nouvelle structure a identifié des interfaces imprévues entre la synaptotagmine-1 et le complexe neuronal SNARE qui changent notre façon de penser leur interaction en révélant, dans les détails atomiques, exactement où ils se lient", a déclaré Südhof. "Il s'agit d'un nouveau concept qui va bien au-delà des modèles généraux précédents du fonctionnement de la synaptotagmine-1."

Équipement utilisé dans un système robotique de cristallographie aux rayons X hautement automatisé au laser à rayons X à source de lumière cohérente Linac du SLAC. Le tambour métallique en bas à gauche contient de l'azote liquide pour refroidir les échantillons cristallisés étudiés avec les impulsions de rayons X intenses du LCLS. Cette configuration a été utilisée dans une expérience explorant la machinerie moléculaire impliquée dans la signalisation cérébrale en détail à l'échelle atomique. Crédit : SLAC National Accelerator Laboratory

Utiliser les cristaux, la robotique et les rayons X pour faire avancer les neurosciences

Pour étudier la structure de la protéine jointe, des chercheurs du laboratoire de Brunger à la Stanford School of Medicine ont trouvé un moyen de faire croître des cristaux du complexe. Ils ont utilisé un système robotique développé au SSRL pour étudier les cristaux du LCLS du SLAC, un laser à rayons X qui est l'une des sources de rayons X les plus brillantes de la planète. SSRL et LCLS sont des installations pour les utilisateurs du DOE Office of Science.

Les chercheurs ont combiné et analysé des centaines d'images radiographiques d'environ 150 cristaux de protéines pour révéler les détails à l'échelle atomique de la structure jointe.

Aina Cohen de SSRL, qui a supervisé le développement de la plate-forme hautement automatisée utilisée pour l'expérience en neurosciences, a déclaré : « Cette expérience a été la première à utiliser cette plate-forme robotique au LCLS pour déterminer une structure non résolue auparavant d'un grand complexe multiprotéique difficile. " L'étude a également été soutenue par des expériences de rayons X au SSRL et à la source avancée de photons du laboratoire national d'Argonne.

"C'est un bon exemple de la façon dont les outils, les instruments et les méthodes de radiographie avancés nous fournissent de nouvelles informations sur ce que sont des mécanismes vraiment complexes", a déclaré Cohen.

Brunger a déclaré que les futures études exploreront d'autres interactions protéiques pertinentes pour la libération de neurotransmetteurs. "Ce que nous avons étudié n'est qu'un sous-ensemble", a-t-il déclaré. "Il existe de nombreux autres facteurs qui interagissent avec ce système et nous voulons savoir à quoi ils ressemblent. Ce n'est en aucun cas la fin de l'histoire."


Le rôle des neurotransmetteurs

Fondamentalement, les neurotransmetteurs sont des produits chimiques dans le cerveau qui sont similaires aux hormones. En fait, certaines hormones servent également de neurotransmetteurs. La norépinéphrine, par exemple, n'est essentiellement qu'un autre terme pour la noradrénaline qui est utilisé pour décrire les effets qu'elle a sur le cerveau. De même, l'épinéphrine est essentiellement de l'adrénaline.

Comme les hormones, les neurotransmetteurs ont un effet important sur les émotions, mais ils contrôlent également nos états mentaux et régulent des choses comme la faim, l'apprentissage et la fatigue. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'activité neuronale, soit dans une région spécifique du cerveau, soit à travers celle-ci.


La neuroscience derrière votre humeur : la commutation de neurotransmetteurs dans le cerveau adulte

Pour beaucoup d'entre nous, notre humeur change avec l'environnement extérieur. Quand il pleut, nous avons tendance à nous sentir «tristes» et peut-être un peu seuls. Quand il fait beau, on se sent plus heureux et plus jubilatoire à l'intérieur. Certaines personnes se sentent plus à l'aise à la lumière du jour, tandis que d'autres préfèrent l'obscurité calme la nuit. Qu'arrive-t-il exactement à notre cerveau qui nous amène à ressentir d'une certaine manière dans différentes situations environnementales ? Une découverte récente de Davide Dulcis et d'autres publiée dans le magazine Science de renommée internationale peut aider à élucider ce phénomène intéressant.

À l'intérieur du cerveau se trouvent des milliards de cellules importantes appelées neurones. Ces cellules sont cruciales pour le fonctionnement du cerveau, car elles dirigent l'activité et le contrôle. Afin de communiquer entre eux, ils tirent des substances chimiques appelées neurotransmetteurs. Chaque fois que les neurotransmetteurs sont déclenchés, ils traversent un petit espace entre les neurones appelé fente synaptique pour se lier aux récepteurs de la cellule réceptrice. La liaison du neurotransmetteur au récepteur déclenche une série de changements chimiques à l'intérieur des neurones, facilitant diverses voies.

Figure 1 : Communication entre deux neurones. Il existe deux structures importantes sur un neurone qui fonctionnent dans la communication : les axones (pour envoyer des messages) et les dendrites (pour recevoir des messages). Pour parler à d'autres neurones, une conduction électrique (appelée potentiel d'action) traversera l'axone. Lorsque la conduction électrique atteint les extrémités de l'axone, des neurotransmetteurs sont libérés. Ces neurotransmetteurs libérés se lient ensuite aux récepteurs situés sur les dendrites du neurone receveur, catalysant une série de voies chimiques. Image tirée de Wikipédia (https://en.wikipedia.org/wiki/File:Chemical_synapse_schema_cropped.jpg).

Pendant de nombreuses années dans le domaine des neurosciences, on a pensé qu'un neurone individuel ne fabrique qu'un seul neurotransmetteur. Cependant, il devient de plus en plus évident que de nombreux neurones ont la capacité de générer et de libérer deux ou plusieurs neurotransmetteurs, y compris des neuromodulateurs qui sont souvent libérés en même temps que des neurotransmetteurs de petites molécules1. Des études antérieures utilisant des neurones en culture montrent que les neurones individuels peuvent subir un commutateur moléculaire pour déclencher différents neurotransmetteurs. Un exemple est celui des neurones sympathiques périphériques qui libèrent normalement la norépinéphrine comme neurotransmetteur2. Ces neurones sympathiques innervent (se connectent à) divers organes, contrôlant nos réponses de combat ou de fuite. Les travaux réalisés sur ces neurones sympathiques montrent qu'ils libèrent de l'acétylcholine lors de l'innervation des glandes sudoripares, alors qu'ils sécrètent de la noradrénaline lors de l'innervation du cœur3. Des études ultérieures montrent que ces commutateurs moléculaires dépendent de l'activité dans le cerveau des rongeurs adultes et que ces commutateurs moléculaires peuvent donner lieu à de nouveaux comportements tels que des changements de pigmentation chez les amphibiens4.

Bien que la plasticité neuronale soit bien caractérisée dans le cerveau adulte, on ne sait toujours pas comment les stimuli sensoriels peuvent altérer la libération des neurotransmetteurs. Les modifications de l'exposition à la lumière et du rythme circadien peuvent entraîner un comportement anxiogène et dépressif chez les mammifères adultes5. On pense que ces changements de comportement sont médiés par la commutation de neurotransmetteurs par des neurones spécifiques. Un nouveau rapport de Davide Dulcis et d'autres a montré que la modification des photopériodes (ou le temps pendant lequel un animal est exposé à la lumière) a conduit à la commutation des neurotransmetteurs déclenchés par les neurones de rats adultes dans la région de l'hypothalamus6.

Dans l'étude, des rats adultes ont été élevés selon des cycles de jours longs (19 heures de lumière et 5 heures d'obscurité) ou de jours courts (5 heures de lumière et 19 heures d'obscurité). Après une semaine, les chercheurs ont découvert qu'il y a un changement dans la libération de neurotransmetteurs par les neurones hypothalamiques de la dopamine à la somatostatine pendant les cycles de jours longs. L'inverse a été observé en jours courts (passage de la somatostatine à la dopamine). Les changements de photopériodes ont influencé les neurones individuels pour modifier l'expression des neurotransmetteurs, une découverte frappante en neurosciences. La dopamine est un neurotransmetteur qui joue un rôle dans la cognition, la motivation, l'humeur, la mémoire et l'apprentissage, tandis que le somatostain est un neuromodulateur qui serait impliqué dans la régulation des réponses au stress7. De plus, l'augmentation de la somatostatine était corrélée à la régulation à la hausse du facteur de libération de la corticotrophine (CRF). La présence de CRF augmente la concentration de corticostéroïdes circulants, qui jouent un rôle dans le stress et la dépression. Ainsi, on peut sous-entendre que les rats nocturnes sont stressés par des cycles de jours longs.

Pour déterminer si les changements dans le déclenchement des neurotransmetteurs avaient une conséquence sur le comportement animal, les chercheurs ont testé les rats dans un labyrinthe et un test de nage forcée, car ces deux tests sont considérés comme des indicateurs d'humeur, d'anxiété et de dépression. Par rapport aux rats témoins (12 heures de lumière et 12 heures d'obscurité), les rats exposés à des cycles de jours courts ont passé plus de temps à explorer le labyrinthe et ont eu une meilleure endurance dans le test de nage. En revanche, une exposition de longues journées a produit les effets inverses : les rats ont moins exploré le labyrinthe et avaient une endurance de nage réduite. Ces expériences comportementales indiquent que les photopériodes de jours longs sont stressantes pour les rats, ce qui est logique étant donné qu'elles sont nocturnes.

Figure 2 : Altération de la libération des neurotransmetteurs. Pendant les jours courts, les neurones de l'hypothalamus du rat adulte passent de la somatostatine à la dopamine. Le changement inverse est observé dans les journées longues. Une augmentation de la somatostatine entraîne une régulation à la hausse du CRF, et par conséquent moins de corticostéroïdes. Ces conditions expliquent probablement les comportements de stress chez les rongeurs nocturnes exposés à de longues journées, car on pense que la somatostatine est une réponse régulière au stress. Image prise de Birren et Marder, 2013.

Ce travail de Dulcis et d'autres peut avoir des implications majeures pour la compréhension du cerveau humain dans la santé et la maladie. Bien sûr, le travail a été fait sur des rongeurs nocturnes, mais il y a deux découvertes majeures qui s'appliquent aux humains : 1) La stimulation sensorielle est capable de changer le type de neurotransmetteur déclenché et 2) Le type de neurotransmetteur déclenché a une influence majeure sur comportement et humeur. D'autres travaux visant à élucider le mécanisme moléculaire derrière la libération de neurotransmetteurs pourraient nous permettre de cibler des problèmes psychologiques tels que le stress au niveau moléculaire. Bien que les humains puissent avoir un mécanisme différent, les souris restent un excellent outil d'apprentissage pour nous afin de bien comprendre les neurosciences derrière notre humeur.


Un pas de plus vers la compréhension du cerveau humain

Une équipe internationale de scientifiques dirigée par des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède a lancé un aperçu complet de toutes les protéines exprimées dans le cerveau, publié aujourd'hui dans la revue Science. La base de données en accès libre offre aux chercheurs en médecine une ressource sans précédent pour approfondir leur compréhension de la neurobiologie et développer de nouvelles thérapies et diagnostics plus efficaces ciblant les maladies psychiatriques et neurologiques.

Le cerveau est l'organe le plus complexe de notre corps, tant dans sa structure que dans sa fonction. La nouvelle ressource Brain Atlas est basée sur l'analyse de près de 1 900 échantillons de cerveau couvrant 27 régions du cerveau, combinant les données du cerveau humain avec les informations correspondantes du cerveau du porc et de la souris. Il s'agit de la dernière base de données publiée par le programme Human Protein Atlas (HPA) qui est basé au Science for Life Laboratory (SciLifeLab) en Suède, un centre de recherche conjoint aligné avec le KTH Royal Institute of Technology, le Karolinska Institutet, l'Université de Stockholm et l'Université d'Uppsala. . Le projet est une collaboration avec le centre de recherche BGI à Shenzhen et Qingdao en Chine et l'Université d'Aarhus au Danemark.

"Comme prévu, le schéma directeur du cerveau est partagé entre les mammifères, mais la nouvelle carte révèle également des différences intéressantes entre les cerveaux humains, porcins et souris", déclare Mathias Uhl&ecuten, professeur au département des sciences des protéines du KTH Royal Institute of Technology, professeur invité. au Département de neurosciences du Karolinska Institutet et directeur de l'effort de l'Atlas des protéines humaines.

Le cervelet est apparu dans l'étude comme la région la plus distincte du cerveau. De nombreuses protéines avec des niveaux d'expression élevés dans cette région ont été trouvées, dont plusieurs associées à des troubles psychiatriques soutenant un rôle du cervelet dans le traitement des émotions.

"Une autre découverte intéressante est que les différents types de cellules du cerveau partagent des protéines spécialisées avec les organes périphériques", explique le Dr Evelina Sjômlstedt, chercheuse au département de neurosciences du Karolinska Institutet et premier auteur de l'article. "Par exemple, les astrocytes, les cellules qui 'filtrent' l'environnement extracellulaire dans le cerveau partagent de nombreux transporteurs et enzymes métaboliques avec les cellules du foie qui filtrent le sang."

En comparant les systèmes de neurotransmetteurs, responsables de la communication entre les neurones, des différences claires entre les espèces ont pu être identifiées.

"Plusieurs composants moléculaires des systèmes de neurotransmetteurs, en particulier les récepteurs qui répondent aux neurotransmetteurs et aux neuropeptides libérés, présentent un schéma différent chez les humains et les souris", explique le Dr Jan Mulder, chef de groupe du groupe de profilage cérébral de l'Atlas des protéines humaines et chercheur au Département de Neurosciences à l'Institut Karolinska. "Cela signifie que des précautions doivent être prises lors de la sélection d'animaux comme modèles de troubles mentaux et neurologiques humains."

Pour certains gènes/protéines, le Brain Atlas contient également des images microscopiques montrant la distribution des protéines dans des échantillons de cerveau humain et des cartes détaillées et zoomables de la distribution des protéines dans le cerveau de souris.

L'Atlas des protéines humaines a débuté en 2003 dans le but de cartographier toutes les protéines humaines dans les cellules, les tissus et les organes (le protéome). Toutes les données de la ressource de connaissances sont en accès libre, ce qui permet aux scientifiques du monde universitaire et de l'industrie d'utiliser librement les données pour l'exploration du protéome humain.


La structure des protéines révèle comment le LSD affecte le cerveau

Le diéthylamide de l'acide lysergique, ou LSD, peut altérer la perception (conscience des objets et des conditions environnantes), les pensées et les sentiments. Cela peut également provoquer des hallucinations, des sensations et des images qui semblent réelles même si elles ne le sont pas. Ces « voyages » peuvent durer plusieurs heures, bien après que le LSD ait été éliminé de la circulation sanguine.

Le LSD a été synthétisé pour la première fois en 1938 et ses effets hallucinogènes ont été découverts peu de temps après. Cependant, la façon dont le composé provoque ses effets dans le cerveau n'a pas été bien comprise. Le LSD fait partie d'une classe de médicaments appelés ergolines, qui sont utilisés pour traiter de nombreuses affections, notamment les migraines et la maladie de Parkinson. Comprendre comment le composé exerce ses effets uniques pourrait fournir des informations pour guider le développement de futurs traitements.

Le LSD interagit avec des protéines à la surface des cellules du cerveau appelées récepteurs de la sérotonine. La sérotonine est un messager chimique qui aide les cellules du cerveau à communiquer. Le LSD semble agir par l'intermédiaire d'un récepteur particulier appelé 5-HT2AR. Pour mieux comprendre les effets du LSD, une équipe de recherche dirigée par le Dr Bryan Roth de l'Université de Caroline du Nord a cristallisé un récepteur apparenté, le 5-HT2BR, attaché au LSD. Les scientifiques ont utilisé la cristallographie aux rayons X pour visualiser la structure. Leur étude a été soutenue par le National Institute of Mental Health (NIMH) du NIH. Les résultats ont été publiés le 26 janvier 2017, dans Cellule.

Les récepteurs de la sérotonine activent 2 voies de signalisation majeures au sein des cellules : par les protéines G et par les β-arrestines. Les chercheurs ont découvert que le LSD se lie à son récepteur d'une manière qui le fait agir principalement par la voie de la β-arrestine au lieu de la voie de la protéine G. Les scientifiques ont découvert que les composés d'ergoline apparentés diffèrent dans la manière dont ils interagissent structurellement avec le récepteur. D'autres expériences en laboratoire et analyses informatiques ont révélé que ces composés distincts mais similaires peuvent façonner la structure du récepteur pour déclencher des effets différents.

L'équipe a également découvert que le récepteur de la sérotonine fermait un « couvercle » sur la molécule de LSD, l'empêchant de se détacher rapidement. Cela explique probablement les effets à long terme du médicament. Une forme mutante du récepteur avec un couvercle plus faible avait une activité réduite de la voie β-arrestine, tout en laissant l'activité de la voie de la protéine G inchangée.

"Cette étude met en lumière le mécanisme d'action des médicaments psychoactifs, y compris la façon dont certains médicaments activent une voie de signalisation à l'intérieur des cellules tout en évitant une autre", explique le Dr Laurie Nadler, chef du programme de neuropharmacologie du NIMH. « Conjugué à d'autres études récentes sur les complexes médicament-récepteur, ce travail fournit une preuve de concept pour la conception de médicaments ayant les propriétés de signalisation souhaitées et moins d'effets secondaires indésirables. »

Roth et d'autres collègues ont récemment montré le potentiel d'une telle conception basée sur la structure. Sur la base de découvertes similaires sur un récepteur opioïde, ils ont créé une molécule qui soulage efficacement la douleur chez la souris, mais avec moins d'effets secondaires que la morphine.


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Dans une découverte qui pourrait offrir des informations précieuses sur la compréhension, le diagnostic et même le traitement de l'autisme, des scientifiques de Harvard ont pour la première fois établi un lien entre un neurotransmetteur spécifique dans le cerveau et le comportement autistique.

À l'aide d'un test visuel qui provoque différentes réactions dans les cerveaux autistes et normaux, une équipe de recherche dirigée par Caroline Robertson, junior fellow de la Harvard Society of Fellows, a pu montrer que ces différences étaient associées à une rupture de la voie de signalisation utilisée par GABA, l'un des principaux neurotransmetteurs inhibiteurs du cerveau. L'étude est décrite dans un article du 17 décembre dans la revue Current Biology.

"C'est la première fois, chez l'homme, qu'un neurotransmetteur dans le cerveau est lié à un comportement autistique – point final", a déclaré Robertson. "Cette théorie selon laquelle la voie de signalisation GABA joue un rôle dans l'autisme a été démontrée dans des modèles animaux, mais jusqu'à présent, nous n'avions jamais eu de preuves qu'elle causait réellement des différences autistiques chez l'homme."

Bien que cela ne conduise pas directement aux traitements de l'autisme, Robertson a déclaré que la découverte offre un aperçu inestimable du trouble et du rôle que les neurotransmetteurs tels que le GABA peuvent y jouer. La découverte suggère également que des tests visuels similaires pourraient être utilisés pour dépister l'autisme chez les jeunes enfants, permettant aux parents et aux cliniciens d'intervenir plus tôt.

Bien qu'on ait longtemps cru jouer un rôle dans l'autisme - le GABA a été largement étudié dans des modèles animaux - les preuves soutenant le rôle du GABA dans le trouble chez l'homme ont été insaisissables.

« L'autisme est souvent décrit comme un trouble dans lequel tous les apports sensoriels affluent à la fois. Donc, l'idée qu'un neurotransmetteur inhibiteur était important correspondait aux observations cliniques », a déclaré Robertson. "En outre, les personnes autistes ont souvent des crises - il existe une comorbidité de 20 à 25 % entre l'autisme et l'épilepsie - et nous pensons que les crises sont une excitation incontrôlable dans le cerveau."

Pour trouver cette preuve, Robertson et ses collègues sont allés à la recherche d'un test facilement reproductible qui produisait des résultats systématiquement différents chez les personnes avec et sans autisme, et l'ont trouvé dans ce que les neuroscientifiques visuels appellent la rivalité binoculaire.

Normalement, a-t-elle dit, le cerveau est présenté avec deux images légèrement différentes - une de chaque œil - qu'il moyenne pour créer l'image unique que nous voyons. Le test de rivalité binoculaire, cependant, oblige chaque œil à prendre des images très différentes, avec des résultats surprenants.

"Le résultat final est qu'une image est entièrement supprimée de la conscience visuelle pendant une courte période", a déclaré Robertson. « Donc, si je vous montre une image d'un cheval et d'une pomme, le cheval disparaîtra entièrement et vous ne verrez que la pomme. Finalement, cependant, les neurones qui forcent ce signal inhibiteur se fatiguent et il basculera jusqu'à ce que vous ne voyiez que le cheval. Au fur et à mesure que ce processus se répète, les deux images basculeront d'avant en arrière.

Dans des études antérieures, Robertson et ses collègues ont montré que bien que le même processus se produise dans le cerveau autiste, l'oscillation entre les images peut prendre beaucoup plus de temps.

"Là où la personne moyenne peut basculer entre les deux images toutes les trois secondes, une personne autiste peut prendre deux fois plus de temps", a-t-elle déclaré. «Ils passent le même temps à l'état stable, où ils ne voient qu'une seule image, que la personne moyenne. Il leur faut juste plus de temps pour basculer entre eux, et la deuxième image n'est pas aussi profondément supprimée.

En utilisant la spectroscopie par résonance magnétique, une technique d'imagerie cérébrale qui peut mesurer les niveaux de certains neurotransmetteurs dans le cerveau, les chercheurs ont découvert que même si les personnes autistes présentaient des niveaux normaux de GABA, la relation entre le GABA et la perception visuelle était bien plus faible que prévu.

"Ce que nous pensons voir, c'est la preuve d'un déficit dans la voie de signalisation GABA-ergique", a déclaré Robertson. "Ce n'est pas qu'il n'y a pas de GABA dans le cerveau … c'est qu'il y a une étape le long de cette voie qui est cassée."

Réparer cette voie est plus facile à dire qu'à faire.

"C'est très diversifié", a déclaré Robertson. « Il existe deux formes de récepteurs GABA, A et B, et le récepteur GABA A peut prendre plusieurs formes. Nous pourrons peut-être utiliser ce test pour examiner l'efficacité des médicaments afin de nous donner une meilleure idée de celui de ces récepteurs qui ne fonctionne pas correctement. Mais c'est très complexe.

"Si ces résultats sont vrais chez les enfants comme chez les adultes... pour le moment, nous ne pouvons pas diagnostiquer l'autisme chez les enfants qui ne peuvent pas parler, mais c'est à ce moment-là qu'une intervention précoce serait la plus efficace", a-t-elle poursuivi. "Mais avant que les enfants ne puissent parler, ils peuvent voir, nous pourrons donc peut-être utiliser ce type de tâche visuelle pour dépister les enfants et voir s'il y a quelque chose de déséquilibré dans leur cerveau."

Robertson a toutefois averti que la compréhension de la voie de signalisation du GABA ne serait pas une panacée pour l'autisme.

"Je suis enthousiasmée par cette étude, mais il existe de nombreuses autres molécules dans le cerveau, et beaucoup d'entre elles peuvent être associées à l'autisme sous une forme ou une autre", a-t-elle déclaré. "Nous examinions l'histoire du GABA, mais nous n'avons pas fini de rechercher dans le cerveau autiste d'autres voies possibles qui pourraient jouer un rôle. Mais celui-ci en est un, et nous nous sentons bien avec celui-ci.


2 Cytométrie électrochimique pour mesurer le contenu vésiculaire

L'ampérométrie unicellulaire fournit des informations sur la quantité de neurotransmetteurs lors de la libération exocytotique, mais pour déterminer la fraction libérée, la quantité de neurotransmetteurs stockés dans une seule vésicule est également nécessaire. La cytométrie électrochimique en flux, une combinaison d'ampérométrie et de cytométrie en flux, a initialement permis de déterminer le stockage des neurotransmetteurs dans des vésicules nanométriques. 21

2.1 Cytométrie électrochimique des vésicules de flux (FVEC)

La cytométrie électrochimique originale basée sur le flux a été conçue pour quantifier le contenu en neurotransmetteurs vésiculaires en combinant l'électrophorèse capillaire, la microfluidique et l'électrochimie (figure 2A). 21 Dans la cytométrie électrochimique des vésicules en flux (FVEC), les vésicules individuelles ont été isolées d'une suspension de vésicules par électrophorèse capillaire, puis entrées dans un dispositif microfluidique, où elles ont été rincées avec un flux de gaine de solution de tensioactif pour lyser leur membrane, de sorte que tout le contenu de vésicule pourrait être libéré et directement détecté par ampérométrie au niveau des microélectrodes en fibre de carbone. Dans ces expériences, comparant le SCA au FVEC, il a été constaté que la vésicule moyenne ne libérait qu'environ 40 % de la catécholamine totale lors de la libération exocytotique dans les cellules PC12. Environ 33 000 molécules de dopamine présentées par vésicule dans le striatum de souris ont été détectées par FVEC, tandis que la quantité de contenu de transmetteur pendant la libération exocytotique est plus faible dans les neurones en culture. 22 Ces résultats conduisent à d'autres expériences pour déterminer que seule une fraction du contenu vésiculaire est libérée et cette fraction peut varier considérablement.

Méthodes de cytométrie électrochimique pour mesurer le contenu vésiculaire. A) Flow vesicle electrochemical cytometry (FVEC). Adapted with permission from ref. [21]. Copyright: 2010, American Chemical Society. B) Vesicle impact electrochemical cytometry (VIEC). C) Intracellular vesicle impact electrochemical cytometry (IVIEC).

2.2 Vesicle impact electrochemical cytometry (VIEC)

Vesicle impact electrochemical cytometry (VIEC) was then developed to eliminate the separation step and simplify quantification of neurotransmitter content in isolated vesicles. 23 In this method, a disk-shaped carbon-fiber electrode was placed in a suspension of isolated vesicles (Figure 2B). Vesicles adsorb on the surface of the electrode and rupture by electroporation, 24 resulting in the opening of a pore on the vesicle membrane and subsequent release of electroactive messenger molecules. These released messengers are oxidized at the electrode surface, where they are restricted from diffusing away from the electrode and thus the total content can be quantified. The pore opening of vesicles on the electrode is potential dependent, whereas the number of molecules per vesicle is not affected. 24 It is hypothesized that proteins on the membrane of the vesicle act as a barrier between the membrane and the electrode reducing the electroporation field and consequently these must move, possibly by random motion, prior to vesicle opening. 24 Vesicle rupture on the electrode surface is also temperature and vesicle size dependent. 25 Increasing the temperature from 6 to 30 °C facilitates electroporation-induced pore formation and it is easier for larger vesicles rupture on the electrode than the smaller vesicles, consistent with the need for proteins to move and allow direct contact of the membrane lipids with the electrode. Fluorescence labeling of vesicles also facilitates vesicle rupture by electroporation. 26 It was shown that a light-stimulated fluorophore, rhodamine phosphatidylethanolamine or benzoxadiazole-phosphoethanol-amine, attached to the membrane of vesicle increases the number of amperometric events, corresponding to an increase in vesicle opening. This has been hypothesized to occur via production of reactive oxygen species by excited fluorophores causing oxidation of the membrane lipids and proteins and therefore, changing the conformation of the membrane of vesicle to allow easier adsorption at the electrode surface.

2.3 Intracellular vesicle impact electrochemical cytometry (IVIEC)

Intracellular vesicle impact electrochemical cytometry (IVIEC) was recently introduced to directly quantify vesicular content inside a single cell (Figure 2C). 27 A cylindrical carbon-fiber microelectrode was flame-etched to obtain a thin needle shape with 50–100 nm tip diameter and tens of micrometer long. This nanotip electrode can be used to penetrate the cell membrane localizing in the cytoplasm of a live cell with minimal damage. This provides better sensitivity, dynamics, signal-to-noise ratio, and faster time response for many messengers detected in comparison of electrochemically etched as well as regular cylindrical-shaped carbon-fiber microelectrodes. Similar to the VIEC method, IVIEC is based on the same principles as VIEC, where the intracellular vesicles are adsorbed on the electrode surface and rupture by electroporation to release their contents.

2.4 VIEC versus IVIEC

Quantitative modeling of collection efficiencies from carbon-fiber microelectrodes demonstrates that almost 100 % of vesicular content is captured and oxidized on a disk-shaped carbon-fiber electrode in VIEC, regardless of the location of the release pore. 28 The collection efficiency of nanotip conical electrodes is dependent on the position of the vesicular release pore in IVIEC, where 75 % of vesicular content is predicted to be collected when the release pore is opposite to the electrode surface and 100 % can be captured when the release pore is close or at the electrode surface, but overall this approach provides reliable measurement of vesicular content.

The VIEC and IVIEC methods can be utilized for different purposes. For example, physical size and vesicular content of a single vesicle can be simultaneously measured by combining resistive pulse measurements and VIEC. 29 Here, a nanopore pipet was used to eject single vesicles with different osmolality of solution inside and outside of the nanopipette tip by applying periodic pressure. A resistive pulses was generated when the vesicle was pushed through the pore. The vesicle then adsorbed on the surface of a carbon-fiber electrode opens to release its content by electroporation and low osmolarity of the surrounding solution. However, depending on the cell type, the problem of adequate vesicle isolation remains a challenge. In addition, the vesicular catecholamine content quantified with VIEC is lower than that of IVIEC, as the vesicular neurotransmitter content in isolated vesicles decreases with higher speed centrifugation force during isolation steps. 30 IVIEC with a nanotip electrode can directly assess vesicular content in a single living cell under various stimulations or drug treatments, allowing direct comparison to exocytotic release. Here, an advantage is that vesicle isolation is not required.


Types of Neurotransmitters

One method of classifying neurotransmitters is based on their chemical composition. Categories include:

  • Amino acids: γ-aminobutyric acid (GABA), aspartate, glutamate, glycine, D-serine
  • Gases: carbon monoxide (CO), hydrogen sulfide (H2S), nitric oxide (NO)
  • Monoamines: dopamine, epinephrine, histamine, norepinephrine, serotonin
  • Peptides: β-endorphin, amphetamines, somatostatin, enkephalin
  • Purines: adenosine, adenosine triphosphate (ATP)
  • Trace amines: octopamine, phenethylamine, trypramine
  • Other molecules: acetylcholine, anandamide
  • Single ions: zinc

The other major method of categorizing neurotransmitters is according to whether they are excitateur ou inhibiteur. However, whether a neurotransmitter is excitatory or inhibitory depends on its receptor. For example, acetylcholine is inhibitory to the heart (slows heart rate), yet excitatory to skeletal muscle (causes it to contract).