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Qu'est-ce qu'une suppression 21q21 ?


Je lis un article de journal sur la relation entre la protéine NCAM2 et l'autisme, et je suis tombé sur la déclaration suivante :

Nous rapportons trois patients atteints de troubles neurodéveloppementaux et porteurs de délétions 21q21 impliquant le gène NCAM2.

Je ne sais pas ce qu'est une suppression 21q21. J'ai lu que 21q fait référence au bras long du chromosome 21 et que 21q21 fait référence à la position 21 sur le bras long du chromosome 21. Cependant, une délétion 21q21 ferait référence à toute cette section du chromosome manquante, cette section comprenant le Gène NCAM2 ? Toutes les idées sont appréciées.


Deux scénarios probables.

Suppression interstitielle. Plus probable. Où il manque juste une petite partie interne du chromosome. C'est comme appuyer sur "supprimer" pendant un moment au milieu d'un document texte.

Suppressions de la fin du chromosome à un certain point.

Le chromosome 21 est le plus petit et les gens survivent en ayant tout le côté p du chromosome manquant, même jusqu'à la bande 21 du côté q.

Il existe des articles plus récents que celui que vous avez vu, recherchez sur Google Scholar la suppression de ncam2 et triez par date.

Article Wikipédia.

https://en.wikipedia.org/wiki/Chromosome_21

Ce document ci-dessous mentionne des cas particuliers de délétions 21q21 (sévères) (page 15).

https://www.rarechromo.org/media/information/Chromosome%2021/21q%20deletions%20FTNW.pdf


Je suggérerais de se pencher davantage sur la nomenclature du caryotype ; c'est vrai que c'est un peu bizarre. Voici une question/réponse connexe qui la met en contexte.

Je n'ai pas examiné le document en détail, mais en général, cela signifie qu'il manque un gros morceau de chromosome pertinent sur le plan cytologique qui chevauche à peu près le morceau de chromosome que nous trouvons à la bande 21 du chromosome 21 (ne pas poste 21). Notez que ces bandes cytobandes/caryotype/G visibles dans un chromosome se propagent au microscope, ce sont donc des délétions assez importantes.

En regardant les méthodes papier, il est clair que dans 2/3 des cas, ils ont confirmé les suppressions en examinant les données de caryotype (FISH/écarts chromosomiques) :

Pour le cas 2, la confirmation CNV et les études parentales ont été réalisées par FISH métaphasique et interphasique sur des leucocytes en utilisant BAC RP11-43A6 (chr21:18 414 905e18 567 253, hg19 build). Pour le cas 3, la confirmation de la CNV a été effectuée par caryotype en bande G. Les études parentales n'étaient pas disponibles.

La terminologie est assez obsolète maintenant, car nous examinons généralement des données de séquence de nos jours, ce qui a beaucoup résolution plus élevée, mais beaucoup d'anomalies chromosomiques stéréotypées portent encore ces noms déroutants. Et le voir sur un chromosome au microscope est toujours l'étalon-or pour ces grands événements chromosomiques.


Qu'est-ce qu'une suppression 21q21 ? - La biologie

Le syndrome de délétion 22q11, qui est causé par une délétion hémizygote de 1,5 à 3,0 mégabases sur le chromosome 22q11.2, a une prévalence de 1/2000 à 1/4000. Cependant, le syndrome présente des phénotypes très variables et peut donc être sous-estimé chez les nouveau-nés danois. Pour établir une incidence réelle de délétions 22q11.2 parmi certaines manifestations, par exemple, une cardiopathie congénitale, sur des Danois sélectionnés, une analyse d'amplification de sonde dépendante de la ligature multiplex (MLPA) a été conçue. L'analyse devait être effectuée sur l'ADN extrait d'échantillons de gouttes de sang séché (DBSS) obtenus à partir de cartes Guthrie recueillies lors de programmes de dépistage néonatal. Cependant, la concentration d'ADN nécessaire pour une analyse MLPA standard (20 ng) n'a pas pu être atteinte à partir du DBSS, et une nouvelle conception MLPA a été développée pour permettre l'analyse de quantités limitées d'ADN (2 ng). Une étude pilote est rapportée ici qui valide la nouvelle conception MLPA en utilisant neuf patients diagnostiqués avec la délétion 22q11.2 et 101 contrôles. Toutes les délétions ont été identifiées à l'aide d'ADN extrait du DBSS, et aucune variation du nombre de copies n'a été détectée dans les contrôles, ce qui a donné une spécificité et une sensibilité de 100 %. Il est ainsi conclu que la nouvelle conception de la sonde MLPA est efficace et fiable en utilisant des quantités minimales d'ADN. Cela permet l'utilisation d'échantillons DBSS dans une étude rétrospective de la délétion 22q11.2 parmi certaines manifestations associées au syndrome de DiGeorge.


Contenu

Les symptômes reconnus sont : [ citation requise ]

  • Un seul ensemble de gènes sur les deux chromosomes fonctionne (haploinsuffisance)
  • Thrombocytopénie sans radius (syndrome TAR), en cas de délétion de classe II
  • Problèmes neurologiques et psychiatriques : schizophrénie [2][3]épilepsie problèmes d'apprentissage troubles cognitifs — retard de développement léger à modéré — léger à modéré (les étapes comme s'asseoir, se tenir debout et marcher surviennent plus tard dans l'enfance) les enfants présentent une démarche et une chute ataxiques beaucoup de bas
  • Dysmorphisme : aspect du visage légèrement inhabituel croissance perturbée malformations squelettiques petite tête (microcéphalie) front proéminent nez bulbeux yeux enfoncés pouces larges orteils larges loucher articulations très flexibles pseudoarthrose claviculaire [4] (la clavicule ne se développe pas normalement) (classe II-délétion ) un pli transversal supplémentaire du cinquième doigt [4] (suppression de classe II)) des problèmes de développement du vagin (aplasie de Müller)
  • Yeux : cataracte
  • Anomalies cardiaques et anomalies cardiovasculaires (30 % des cas) : origine anormale de l'artère coronaire [4] (suppression classe II)
  • Reins : rein manquant ou reins flottants
  • Cancer : neuroblastome[5]
  • Perturbations de sommeil

Il n'est pas clair si la liste des symptômes est complète. Très peu d'informations sont connues sur le syndrome. Le syndrome peut avoir des effets complètement différents sur les membres d'une même famille.

Une suppression courante se situe entre 1,0 et 1,9 Mo. Mefford déclare que la norme pour une suppression est de 1,35 Mo. [6] La plus grande délétion observée sur un être humain vivant dépasse 5 Mo.

La méiose est le processus de division des cellules chez l'homme. Lors de la méiose, les paires de chromosomes se séparent et un représentant de chaque paire se rend dans une cellule fille. De cette façon, le nombre de chromosomes sera réduit de moitié dans chaque cellule, tandis que toutes les parties du chromosome (gènes) resteront, après avoir été randomisées. Les informations de la cellule mère qui se retrouvent dans la cellule fille sont purement aléatoires. Outre ce processus aléatoire, il existe un deuxième processus aléatoire. Dans ce deuxième processus aléatoire, l'ADN sera brouillé de manière à ce que des morceaux soient omis (suppression), ajoutés (duplication), déplacés d'un endroit à un autre (translocation) et inversés (inversion). Il s'agit d'un processus courant qui entraîne une variation d'environ 0,4 % dans l'ADN. [ citation requise ]

Un problème du second processus aléatoire est que des erreurs génétiques peuvent se produire. En raison du processus de suppression et de duplication, les chromosomes qui se rassemblent dans une nouvelle cellule peuvent être plus courts ou plus longs. Le résultat de ce changement spontané dans la structure de l'ADN est ce qu'on appelle une variation du nombre de copies. En raison de la variation du nombre de copies, des chromosomes de différentes tailles peuvent être combinés dans une nouvelle cellule. Si cela se produit autour de la conception, le résultat sera une première cellule d'un humain avec une variation génétique. Celui-ci peut être positif ou négatif. Dans les cas positifs, ce nouvel humain sera capable d'une compétence particulière qui sera évaluée positivement, par exemple dans le sport ou la science. Dans les cas négatifs, vous devez faire face à un syndrome ou à un handicap sévère, comme dans ce cas le syndrome de délétion 1q21.1. [ citation requise ]

Sur la base du processus méiotique, le syndrome peut survenir de deux manières.

  1. une déviation spontanée (situation « de novo ») : deux chromosomes s'assemblent dont l'un présente une variation du nombre de copies suite au processus de méiose.
  2. un parent est sans le savoir porteur d'un chromosome avec une variation du nombre de copies et le transmet à l'enfant à la conception, avec des conséquences différentes pour l'enfant.

En raison de cette erreur d'impression génétique, l'embryon peut rencontrer des problèmes de développement au cours des premiers mois de la grossesse. Environ 20 à 40 jours après la fécondation, quelque chose ne va pas dans la construction des parties du corps et du cerveau, ce qui entraîne une réaction en chaîne. [7]

La structure de 1q21.1 Modifier

La structure de 1q21.1 est complexe. La zone a une taille d'environ 6 mégabases (Mo) (de 141,5 Mo à 147,9 Mo). Dans 1q21.1, il y a deux zones où les CNV peuvent être trouvées : la zone proximale ou zone TAR (144,1 à 144,5) et la zone distale (144,7 à 145,9). Le syndrome de délétion 1q21.1 se trouve généralement dans la zone distale, mais un chevauchement avec la zone TAR est possible. 1q21.1 a plusieurs répétitions de la même structure (les zones avec la même couleur dans l'image ont des structures égales) Seulement 25% de la structure n'est pas dupliquée. Il y a plusieurs lacunes dans la séquence. Il n'y a pas d'autres informations disponibles sur la séquence d'ADN dans ces zones jusqu'à présent. Les lacunes représentent environ 700 Kilobase. De nouveaux gènes sont attendus dans les lacunes. Parce que les lacunes sont toujours un sujet de recherche, il est difficile de trouver les marqueurs exacts de début et de fin d'une suppression. La zone 1q21.1 est l'une des parties du génome humain les plus difficiles à cartographier. [ citation requise ]

En raison des répétitions en 1q21.1, il y a une plus grande chance d'un croisement inégal pendant la méiose. Les CNV se produisent en raison d'une recombinaison homologue non allélique médiée par de faibles répétitions de copies (régions séquentiellement similaires). [ citation requise ]

Saisie Modifier

Une délétion courante est limitée à la zone distale. Il s'agit d'une suppression de classe I. [ citation requise ]

Dans certains cas, la délétion est si importante que la zone proximale est également impliquée, ce qu'on appelle la délétion de classe II. Il existe des cas complexes dans lesquels à la fois la zone proximale et la zone distale sont affectées, tandis que la zone intermédiaire est normale. Il existe également des variantes atypiques.

Gènes liés Modifier

Une situation « de novo » apparaît dans environ 75 % des cas. Dans 25 % des cas, l'un des parents est porteur du syndrome, sans aucun effet sur le parent. Parfois, les adultes ont de légers problèmes avec le syndrome. Pour savoir si l'un des parents est porteur du syndrome, les deux parents doivent être testés. Dans plusieurs cas, le syndrome a été identifié chez l'enfant, en raison d'un trouble du développement ou d'un autre problème, et plus tard il est apparu que le parent était également touché. Dans les familles où les deux parents ont été testés négatifs pour le syndrome, les chances qu'un deuxième enfant soit atteint du syndrome sont extrêmement faibles. Si le syndrome a été retrouvé dans la famille, les chances d'avoir un deuxième enfant atteint du syndrome sont de 50 %, car le syndrome est autosomique dominant. L'effet du syndrome sur l'enfant ne peut pas être prédit [ citation requise ]

Le syndrome peut être détecté par hybridation in situ en fluorescence. Pour les parents ayant un enfant atteint du syndrome, il est conseillé de consulter un médecin avant une nouvelle grossesse.

Traitement de la cause : En raison de la cause génétique, aucun traitement de la cause n'est possible. [ citation requise ]

Traitement des manifestations : traitement de routine des résultats ophtalmologiques, cardiaques et neurologiques thérapies orthophoniques, professionnelles et physiques selon les besoins programmes d'apprentissage spécialisés pour répondre aux besoins individuels médicaments antiépileptiques ou médicaments antipsychotiques selon les besoins. [ citation requise ]

Surveillance : soins pédiatriques de routine évaluations du développement de routine suivi de problèmes médicaux spécifiques identifiés.

En octobre 2012, Unique, un groupe et registre international de maladies chromosomiques rares, comptait 64 cas génétiquement confirmés de cette délétion dans le monde. [8]

À plusieurs endroits dans le monde, des personnes étudient le syndrome de délétion 1q21.1. Le syndrome a été identifié pour la première fois chez des personnes présentant des anomalies cardiaques. Le syndrome a été retrouvé plus tard chez des patients atteints de schizophrénie. Des recherches sont effectuées sur des patients présentant un symptôme du syndrome, afin de trouver plus de patients présentant le syndrome. [ citation requise ]

Il peut y avoir une relation entre l'autisme et la schizophrénie. La littérature montre que neuf localisations ont été trouvées sur l'ADN où les syndromes liés à l'autisme ou à la schizophrénie peuvent être trouvés, les soi-disant « hotspots » : 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1, 16q21 , 17p12, 21q11.2 et 21q13.3. Avec un certain nombre de points chauds, l'autisme et la schizophrénie ont été observés en fonction de la variation du nombre de copies (CNV) à cet endroit. [ citation requise ]

La recherche statistique a montré que la schizophrénie est plus fréquente en association avec le syndrome de délétion 1q21.1. D'un autre côté, l'autisme est significativement plus fréquent avec le syndrome de duplication 1q21.1. Des recherches supplémentaires ont confirmé que les chances d'une relation entre la schizophrénie et les délétions en 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 22q11.21 en Neurexin 1 (NRXN1) et les duplications en 16p11.2 sont de 7,5% ou plus. [9] [10]

Des variations courantes du gène BCL9, qui se trouve dans la zone distale, confèrent un risque de schizophrénie et peuvent également être associées à un trouble bipolaire et à un trouble dépressif majeur. [11]

Des recherches sont effectuées sur 10 à 12 gènes sur 1q21.1 qui produisent des emplacements DUF1220. DUF1220 est une protéine inconnue, qui est active dans les neurones du cerveau près du néocortex. Sur la base des recherches sur les singes et autres mammifères, il est supposé que DUF1220 est lié au développement cognitif (homme : 212 emplacements chimpanzé : 37 emplacements singe : 30 emplacements souris : 1 emplacement). Il semble que les emplacements DUF1220 sur 1q21.1 soient dans des zones liées à la taille et au développement du cerveau. L'aspect de la taille et du développement du cerveau est lié à l'autisme (macrocéphalie) et à la schizophrénie (microcéphalie). Il a été proposé qu'une suppression ou une duplication d'un gène qui produit des zones DUF1220 pourrait provoquer des troubles de la croissance et du développement dans le cerveau [12]

Une autre relation entre la macrocéphalie avec duplications et la microcéphalie avec délétions a été observée dans les recherches sur le HYDIN Paralog ou HYDIN2. Cette partie de 1q21.1 est impliquée dans le développement du cerveau. On suppose qu'il s'agit d'un gène sensible au dosage. Lorsque ce gène n'est pas disponible dans la zone 1q21.1, cela conduit à une microcéphalie. HYDIN2 est une duplication récente (trouvée uniquement chez l'homme) du gène HYDIN trouvé sur 16q22.2. [13] Les recherches sur les gènes CHD1L et PRKAB2 au sein des cellules lymphoblastiques [14] conduisent à la conclusion que des anomalies apparaissent avec le syndrome de délétion 1q21.1 :

    est une enzyme impliquée dans le démêlage des chromatides et le système de réparation de l'ADN. Avec le syndrome de délétion 1q21.1, une perturbation se produit, ce qui entraîne une augmentation des cassures d'ADN. Le rôle du CHD1L est similaire à celui de l'hélicase dont le syndrome de Werner est impliqué dans le maintien du niveau d'énergie des cellules. Avec le syndrome de délétion 1q21.1, cette fonction était atténuée.

GJA5 a été identifié comme le gène responsable des phénotypes observés avec les cardiopathies congénitales à l'emplacement 1q21.1. En cas de duplication de GJA5, la tétralogie de Fallot est plus fréquente. En cas de délétion d'autres cardiopathies congénitales que la tétralogie de Fallot sont plus fréquentes. [15]


Sténose pulmonaire et atrésie

Prénatal

Les risques d'anomalies chromosomiques et de malformations extracardiaques sont faibles en PS et PA. Un examen échocardiographique minutieux est obligatoire dans tous les cas. La nécessité d'un caryotype doit être discutée avec les parents. L'épaississement de la nuque ou l'hygroma kystique concomitant est une constatation fœtale qui, avec le PS, est plus souvent associée au syndrome de Noonan. Bien qu'extrêmement rare, le syndrome de rubéole congénitale doit également être envisagé en présence d'un SP.

Le suivi échocardiographique pendant la grossesse est recommandé (intervalles de 2 à 4 semaines) principalement pour surveiller le développement du ventricule droit, la présence d'une insuffisance tricuspidienne et le débit dans la valve pulmonaire et le canal artériel. Les anomalies de la valve pulmonaire peuvent généralement évoluer in utero. Des formes plus bénignes peuvent n'apparaître qu'au troisième trimestre, mais si des anomalies sont détectées plus tôt, elles peuvent s'aggraver de manière significative dans certains cas en fin de grossesse. Une surveillance étroite de la croissance de la valve tricuspide et du ventricule droit est particulièrement importante pour évaluer les chances de réparation biventriculaire postnatale. 1 En présence de PS et PA critiques (en particulier de type II), il existe un risque accru d'insuffisance cardiaque et d'anasarque. Le risque de mort fœtale dépend de la fonction tricuspide. Si le degré d'insuffisance tricuspide est sévère, il y a un risque de 40% de mort intra-utérine, alors que si la valve tricuspide est atrétique, l'anomalie pulmonaire est bien tolérée. in utero, et les taux de mortalité sont inférieurs à 10 %.

En l'absence d'anasarque, la prise en charge obstétricale ne doit pas être modifiée. 2 Les fœtus atteints de formes bénignes de SP peuvent être accouchés dans un hôpital local. Les PS et PA critiques sont des CHD dépendant du canal, il est donc conseillé de planifier l'accouchement dans un centre de référence tertiaire.

Une valvuloplastie pulmonaire fœtale a été réalisée dans le but de préserver la croissance du ventricule droit dans l'espoir que cela maximisera les chances d'une éventuelle réparation biventriculaire postnatale. Non seulement les chiffres sont petits, mais il n'y a pas de suivi à long terme et aucun critère de sélection clair quant aux cas pouvant bénéficier d'une intervention prénatale. 3 Les directives cliniques internationales stipulent que la procédure ne doit en réalité être réalisée que dans un hôpital spécialisé dans les interventions fœtales et après une discussion approfondie avec les parents sur le risque et les incertitudes de l'efficacité.


Discussion

Nous rapportons le cas d'un enfant présentant des caractéristiques neurodéveloppementales claires et dysmorphologiques partielles de DS, mais sans coronaropathie, et qui présente une de novo Duplication de 2,78 Mo du chromosome 21q22.11. Il est important de noter que cette aberration n'inclut pas APP, DSCR1, DYRK1A ou DSCAM, qui s'oppose en outre à l'hypothèse d'un seul DSCR responsable des principales caractéristiques du DS 4-8, cependant, la taille et l'emplacement uniques de cette duplication soutiennent également un rôle pour la surexpression d'autres gènes auparavant sous-reconnus dans l'étiologie du DS. Pour cadrer cette aberration dans le contexte d'autres aberrations de trisomie segmentaire 21 signalées, les patients précédemment signalés avec des phénotypes DS ou DS partiels et des duplications interstitielles distales à 21q21.3 caractérisées par une CGH 6-8,16-19 sont résumés dans la figure 1e. Nous avons exclu un cas récemment rapporté de duplication partielle 21q chez un adulte de 20 ans car le phénotype était probablement confondu par une délétion coexistante de 2,2 Mb de 7q36 chez ce patient.

L'un des premiers cas informatifs de trisomie segmentaire 21 caractérisé par aCGH impliquait une duplication de 4,3 Mb héritée de la mère de 21q22.13-q22.2 qui comprenait SECK1A, mais non DSCR1 ou DSCAM. 6 La mère et la fille aînée étaient toutes deux de petite taille, avaient un léger trouble d'apprentissage et un phénotype craniofacial compatible avec le DS. La fille cadette, décédée pendant la période néonatale, avait également des traits du visage caractéristiques. Notamment, ni la fille ni la mère n'avaient de coronaropathie, ce qui amène à conclure que le faciès DS dépend de la duplication de DYRK1A et qu'une région plus télomérique (incluant DSCAM) est probablement impliquée dans la maladie coronarienne caractéristique observée dans le SD « typique ».

Des cas supplémentaires de trisomie segmentaire 21 analysés par BAC aCGH ont en outre exclu qu'un seul DSCR soit responsable des principales caractéristiques du DS et ont réduit de nombreux phénotypes de DS à une région comprise entre 34 et 41 Mb sur le chromosome 21. 7 Cette importante série de cas a également indiqué que la petite taille et les dermatoglyphes anormaux étaient probablement dus à des régions génétiques situées en dehors de cet intervalle. 7 De même, Korbel et al. 8 ont évalué les phénotypes cliniques de 30 patients atteints de trisomie 21 segmentaire et des caractéristiques cliniques corrélées avec des duplications définies par l'oligonucléotide aCGH à haute résolution, qui a réduit une région putative de CHD à un intervalle télomérique de 1,77 Mb à DSCR1 et DYRK1A, mais comprenant DSCAM, RIPK4 et ZBTB21. Notamment, les régions critiques pour la maladie d'Alzheimer (MA) et la capacité intellectuelle (ID) ont également été interrogées, ce qui a soutenu un rôle pour la surexpression de APP en AD mais pas en ID. Fait intéressant, bien que les deux DSCR1 et DYRK1A peuvent avoir des rôles dans la pathogenèse de l'ID, une contribution synergique nécessaire de ces gènes à l'ID ou à la maladie coronarienne n'a pas été définitivement démontrée, car certains patients atteints d'ID et de duplication partielle 21q étaient trisomiques pour un seul de l'un ou l'autre gène. 6,8 La carte chromosomique imaginée par Korbel et al. 8 basé sur plusieurs patients avec duplication APP et le nombre de copies normal d'autres gènes critiques historiquement rapportés suggère en outre qu'il existe plus d'une région critique pour l'ID et plaide contre un rôle essentiel de APP dans l'ID associé à DS. De plus, un patient récemment signalé avec une duplication intestinale impliquant APP et les gènes environnants, mais ne s'étendant pas distalement aussi loin que DSCR1 et observé avec une petite triplication 21q proximale, présentait un léger retard de la parole mais aucun autre retard de développement documenté, ainsi qu'une macroglossie et une légère dysmorphologie du pied. 21

Notre patient n'a pas de coronaropathie, mais a une identification, une gestalt faciale qui partage clairement des caractéristiques avec DS, ainsi que des plis palmaires uniques et de larges espaces numériques. Fait important, sa duplication interstitielle du chromosome 21q22.11 est de 5,3 Mb distale à APP, et 55 ko, 3,4 et >6 Mb en amont de DSCR1, DYRK1A et DSCAM, respectivement (barre bleu clair, Figure 1e). Cette duplication relativement petite soutient des études antérieures qui ont réfuté les rôles exclusifs d'un dosage accru de DSCR1, DYRK1A et DSCAM dans la pathogenèse des aspects neurodéveloppementaux et dysmorphologiques du phénotype DS 6-8 et révèle des gènes candidats supplémentaires pour les caractéristiques cliniques du DS. L'absence de maladie coronarienne chez notre patient corrobore des études antérieures qui ont conclu qu'une région critique pour la maladie coronarienne est située en aval de la duplication identifiée de 2,78 Mb du chromosome 21q22.11, incluant peut-être DSCAM comme suggéré précédemment. 6,8

Parmi les gènes annotés OMIM dans la duplication identifiée, il y a peu de candidats clairs pour les gènes qui expliquent les éléments du phénotype de notre patient. Cependant, des travaux antérieurs ont suggéré que la surexpression de SOD1 peut contribuer à certains aspects du SD, et il a été démontré il y a plus de 30 ans que l'activité SOD1 dans le cerveau fœtal est améliorée dans la trisomie 21. 22 Peu de temps après, Huret et al. 23 ont rapporté un patient de sexe masculin avec de nombreux aspects de DS, y compris la gestalt faciale et l'ID caractéristiques. L'apparence du visage du patient (Figure 1f, reproduite avec permission) était similaire à celle de notre patient et aucun des deux n'avait de coronaropathie. Notamment, il était disomique pour le chromosome 21, mais en utilisant des tests enzymatiques de superoxyde dismutase, des études d'ADN et in situ techniques d'hybridation, les auteurs ont conclu qu'il abritait une microduplication à 21q21-21q22.1 qui comprenait SOD1 mais était inférieur au niveau de résolution de caryotype traditionnel. 23 dans Drosophile, augmenté SOD1 L'expression a été impliquée dans l'hyperphosphorylation de tau, qui peut servir de facteur important pour la susceptibilité à la MA chez les enfants atteints de DS. 24 et anormal SOD1 l'expression peut également perturber les réponses au stress oxydatif, qui sont protectrices contre la MA. 25

Un autre gène candidat au sein de la duplication identifiée de 2,78 Mb qui peut également contribuer au phénotype DS lorsqu'il est surexprimé est SYNJ1, mutations dans lesquelles provoque un phénotype autosomique récessif de la maladie de Parkinson. 26 Ceci est corroboré par une étude de modèle murin transgénique, qui a suggéré que des Synj1 le dosage est important pour le développement normal du cerveau et cette surexpression de Synj1 est impliquée dans le dysfonctionnement cérébral observé dans le DS. 27 Pucharcos et al. 28 précédemment démontré dans un modèle de souris qui sonn1 est exprimé à la fois dans les neurones en prolifération et en différenciation, et a proposé que ITSN1 la surexpression peut contribuer à la pathogenèse du DS.

En conclusion, la duplication identifiée de 2,78 Mo à 21q22.11 prend en charge les rôles pour SOD1, SYNJ1 et/ou ITSN1 surexpression dans le phénotype partiel de la trisomie 21, spécifiquement corrélée aux traits caractéristiques du visage DS, à la dysmorphologie des mains et des pieds et à l'ID. Ce cas clinique unique souligne à nouveau l'utilité des approches cytogénomiques du phénotype complexe DS ainsi que d'autres troubles mendéliens, et indique que les progrès en cours dans les technologies génomiques, y compris le séquençage du génome entier, continueront de clarifier les questions sans réponse en génétique clinique également. comme éclairer de nouvelles hypothèses et incertitudes dans la discipline en évolution de la médecine génomique. Chaque patient de duplication partielle 21q nouvellement identifié doit être signalé afin de faire progresser notre compréhension des corrélations génotype-phénotype dans le phénotype DS.


Matériaux et méthodes

Échantillons cliniques

Les patients ont été recrutés sur la base d'une anomalie chromosomique impliquant le chromosome 21 ou un phénotype présentant les caractéristiques du SD, et les caryotypes des 41 proposants ont été obtenus (tableau 1). Les phénotypes des proposants ont été déterminés par différents généticiens cliniques et sont rapportés dans les tableaux 2 et ​ et3. 3 . Des échantillons d'ADN ont été obtenus de tous les cas et utilisés pour la matrice BAC CGH.

Tableau 1

CasCaryotypeHAS21 Caryotype/POISSONSRésultat HSA21 aCGHRéférence
147,Xinv(Y),⬡T21T21Ce rapport
247,XY,⬡T21T21Ce rapport
347,XX,⬡T21T21Ce rapport
446,t(2121),⬡T21T21Ce rapport
546,XY,t(2121),⬡T21T21Ce rapport
646,XY,�, ʽir dup(21)(q11.2q22.3)PT21PT218, 18 et 23
746,XX, dir dup(21)(p11q22.3)T21T21Ce rapport
847,XX,⯞l(21)(q22.1q22.2)PT21PT21Ce rapport
947,XY,⯞r(21)t(321)(p26.1q22.12)dnPT21PT2124
1047,XY,⯞r(21)t(821)PT21PT21Ce rapport
1147,XX,⯞r(21),t(1521)(q26.2q22.1)matPT21PT218 et 25
1247,XX,⯞r(21)(pter → q21.1::q21.3 → qter).ish der(21)(wcp21+,VIJ2yRM2029+)PT21PT217
1347,XY,⯞r(21)t(1021)(21pter → 21q21::10q26 → 10qter)matPT21PT21Ce rapport
1446,XX, dup(21)(pter → q13::q21.3 → qter)PT21PT21Ce rapport
1546,XX,�,⯞r(11)t(1121)(q24q21)PT21PT21Ce rapport
1646,XX,�,⯞r(10),t(1021)(10pter → 10q26::21q21 → 21qter)matPT21PT217
1746,XX,der(21)(p11.2 → trimestre::q22.11 → trimestre)PT21PT21Ce rapport
1846,XY,rec(21)dup(21q)inv(21)(p11q21)PT21PT21Ce rapport
19inv dup(21)(q22.3q22.1)PT21PT21Ce rapport
2046,XY, der(22)(t2122)(q22.1q11.2)PT21PT21Ce rapport
21dup(21q)PT21PT21Ce rapport
2246,XY,dup(21)(q22.3)PT21PT21Ce rapport
2346,XX,�,ʽir dup(21)(q22.2q22.3)PT21PT218
2446,XX,𢄥,⯞r(5)t(521)(p15q22)PT21PT21Ce rapport
2546,XX,�,⯞r(21)t(2121)(p13q22.2)PT21PT218
2645,XX,t(2121)(q11p11)NNCe rapport
2747,XX,+i(18)(p10)NNCe rapport
2846,XXNNCe rapport
2946,XYNNCe rapport
3046,XXNNCe rapport
3146,XX,�,⯞r(15)t(1521)(q13q22.1)PM21PM2126
3246,XY,�,⯞l(21)(q11.1q21)PM21PM2127, 28
3345,XY,der(2)(2pter → 2q37::21q21 → 21qter)mat,�PM21PM21Ce rapport
3445,XX,�/46,XX,21q-PM21PM21Ce rapport
3546,XX,del(21q)PM21PM21Ce rapport
3646,XX,der(21)t(3p21q)PM21PM21Ce rapport
3746,XXPM21PM2129
3846,XX,del(21)(q21)PM21PM21Ce rapport
3946,XX,del(21)(q22.3)PM21PM21Ce rapport
4046,XY,der(21)t(1021)(21pter → 21q22::10q24 → 10qter)matPM21PM21Ce rapport
4247,XXX.ish del(21q22)(AML1x1)PM21PM21Ce rapport

Tableau 2

 Cas 
 12345678910111213141516171819202122232425 
Caractéristiques cliniquesT21T21T21T21T21PT21T21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21Phénotype présent PT21*
Petite taille  + ++ ++  +     +  5/10, 50%
Microcéphalie  + +   +             1/4, 25%
Brachycéphalie  + + +  +  +++   5/12, 42%
Faciès plat  + +      +   +     2/6, 34%
Palpe vers le haut. fissures  + ++ +   + +  +    +6/9, 67%
Plis épicanthiques  + + + + + ++  + +7/13, 54%
Taches de broussailles      +          + 2/8, 25%
Pont nasal plat  + ++        ++    +4/8, 50%
Bouche voûtée          +        +2/7, 29%
Langue sillonnée  + ++ +   ++   + 5/12, 42%
Bouche ouverte  + ++   ++++    5/13, 39%
Oreilles mal positionnées          +   +     2/6, 34%
Petites oreilles dysmorphiques    ++ ++ +  +   +  + 7/10, 70%
Anomalie cardiaque  +    + +    2/12, 17%
Sténose duodénale                     0/3, 0%
larges mains courtes    +  ++ + + +++    7/11, 64%
Clinodactylie cinquième doigt     +   + + +  + 5/12, 42%
Orteils larges 1 et 2     + +   +  +   4/11, 37%
Dermatoglyphes anormaux       +   +        2/7, 29%
Pli palmaire     +       +   + 3/9, 34%
Hypotonie  + ++  +   ++ +++    +8/10, 80%
Ligaments relâchés    +  +   + +    + +5/9, 56%
QI/RM  + ++ +++++++++++  + 13/16, 82%

+, caractéristique présente −, caractéristique absente vide, caractéristique inconnue. * Le nombre et le pourcentage de cas de trisomie partielle pour une caractéristique clinique particulière où l'état de la caractéristique clinique est connu.

Tableau 3

 Cas 
Caractéristiques cliniques3132333435363738394042Phénotype présent (%)*
Petite taille++   +   +4/5 (80)
Cou court++        2/3 (67)
Microcéphalie+    +  +3/5 (60)
Brachycéphalie          0/1 (0)
Dolichocéphalie     +    1/2 (50)
Délié bas +        1/2 (50)
Pli des yeux épique   +  + 2/5 (40)
Hypertélorisme    +  + +3/4 (75)
Microphtalmie+        1/3 (34)
Raphé médian prononcé du filtrum+         1/2 (50)
Bouche très arquée++        2/3 (67)
Fissures palp.downslant      + +2/4 (50)
Synbrachydactily+     +   2/3 (67)
Taches de broussailles          0/1 (0)
Pont nasal plat         0/2 (0)
Pont nasal large++       2/4 (50)
Bouche large++       +3/4 (75)
Grandes oreilles++       +3/4 (75)
Gros nez++      + 3/4 (75)
Anomalie cardiaque       +1/4 (25)
Clinodactily du cinquième doigt+       +2/4 (50)
Pli palmaire+        1/3 (34)
Hypotonie +       1/3 (34)
Hypertonie++       2/4 (50)
Crise d'épilepsie      + + 2/3 (67)
Relâché. ligaments         0/2 (0)
QI ou MR+++  ++ + +7/7 (100)

+, caractéristique présente −, caractéristique absente vide, caractéristique inconnue. * Le nombre et le pourcentage de cas de monosomie partielle pour une caractéristique clinique particulière où l'état de la caractéristique clinique est connu.

Les cas 1� sont des patients présentant des caractéristiques DS selon les critères de Jackson et al 23 ( Tableau 2 ). Les cas 1𠄳 sont des trisomies 21 complètes et ont été inclus comme témoins pour le tableau CGH. Les cas 4, 5 et 26 impliquent des translocations de HSA21 et ont été examinés pour voir si les translocations sont équilibrées. Les cas 6, 7 et 8&# x0201325 sont des trisomies partielles pour le chromosome 21 les origines de la trisomie partielle sont de novo duplication directe, de novo translocation ou ségrégation erronée d'une translocation parentale équilibrée. Nous incluons les données cliniques de 18 cas (les données des cas 1, 2, 4, 7, 21, 22 et 24 ne sont pas disponibles). Pour les cas de trisomie partielle, les caractéristiques considérées comme courantes dans le SD ont été évaluées dans la mesure du possible (tableau 2).

Les cas 31� sont des patients atteints de monosomie partielle 21 (tableaux 1 et ​ et3). 3 ). Malgré la variabilité phénotypique de la monosomie partielle 21, il existe plusieurs caractéristiques communes, notamment des anomalies craniofaciales, squelettiques et cardiaques, des malformations génitales et un retard mental sévère. 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 Tous les cas de monosomie partielle constatés présentaient un retard mental léger à sévère.

Les cas 26� ont été inclus en raison d'un phénotype de type DS. Le cas 27 présentait un phénotype de type DS, comprenant une microcéphalie, des fentes palpébrales inclinées, un philtrum mince, une camptodactylie et un retard mental modéré. L'analyse du caryotype indique une HSA21 normale, mais une tétrasomie 18p. Le cas 28 est un patient présentant une microcéphalie relative, un retard de croissance, des retards de développement et d'élocution, une fente palatine médiane, un dysfonctionnement pharyngé, un reflux gastro-œsophagien, un strabisme et une hypermétropie. Cas 29 présentait une microcéphalie, une brachycéphalie, une racine des cheveux postérieure basse, des sourcils rares et évasés, des fentes palpébrales inclinées, une hypoplasie malaire, de petites narines, de petites oreilles, un philtrum fin, des coins de souris tournés vers le bas, une petite bouche, une langue avec un sillon médian, encombré dents, fossette sacrée, clinodactylie du cinquième doigt et retard de développement. Le résultat de l'analyse du caryotype est 46, XX. Le cas 30 a été adressé pour retard mental, malformation cardiaque et dysmorphie à l'âge de 6 ans. Lors de la première évaluation, il présentait un retard mental léger à modéré avec un retard de la parole, une hyperactivité et des caractéristiques dysmorphiques, notamment une hypoplasie médio-faciale, de petites oreilles, un strabisme convergent intermittent, un petit nez retroussé avec des narines antéversées. De petites mains étaient également présentes avec des plis cutanés normaux et une clinodactylie du cinquième orteil. Une importante communication interventriculaire a été découverte à l'âge de 2 mois. L'analyse cytogénétique a rapporté un caryotype normal 46,XY, et aucune anomalie subtélomérique n'a été détectée par MLPA.

Préparation d'une puce BAC HSA21q

Un total de 409 BACs ont été sélectionnés pour couvrir le bras long du chromosome humain 21. Les BACs ont une longueur moyenne de 157 kb et un chevauchement moyen de 85 kb donnant un chemin de tuilage double (Figure supplémentaire 1). Il existe sept lacunes (plage : 9449��𠂛p, moyenne 101�𠂛p) en raison du manque de clones BAC couvrants dans les bibliothèques utilisées. Soixante-quatre BAC d'autres chromosomes ont été utilisés comme témoins de normalisation. Les BAC ont été obtenus auprès des bibliothèques RPCI-11 (CHORI, www.chori.org/bacpac) et CTD (California Institute of Technology). 34 La majorité des BAC ont été obtenus sous forme d'ADN de CHORI. Pour les BAC obtenus sous forme de cultures, l'ADN a été préparé en utilisant le kit Montage BAC96 de (Millipore) sur un robot Beckman 2000. Tous les ADN BAC ont été amplifiés par DOP PCR, 22 et dilués à 200 ng μl 𢄡 dans le tampon de repérage Nexterion Spot I (Schott). Les BAC ont été imprimés en double sur des lames Nexterion AL (Schott) à l'aide d'un robot SDDC-2 ESI (BioRad). Après impression, les lames ont été incubées pendant 15 minutes dans une chambre humide, 1 heure à 120 ° C, puis stockées dans un dessiccateur.

Hybridation et lavage de puces

Au total, 600 ng d'ADN ont été marqués avec Cy3 ou Cy5 (Amersham) en utilisant le kit de marquage BioPrime (Invitrogen) en suivant les instructions du fabricant. L'hybridation et le lavage de la matrice ont été effectués selon Fiegler et al 22 sauf que la dénaturation et la préhybridation de la sonde étaient à 70 ଌ au lieu de 72 ଌ.

Analyse de tableau

Les données brutes ont été obtenues à partir de puces hybrides à l'aide d'un scanner GSI Lumonics ScanArray4000 et du logiciel ImaGene (BioDiscovery). L'analyse a été réalisée en deux étapes. Tout d'abord, les valeurs ponctuelles de BAC en double ont été moyennées, puis toutes les valeurs ont été normalisées à la moyenne de tous les BAC de contrôle (non HSA21). Deuxièmement, les échantillons ont été analysés à l'aide de CGH-explorer 35 pour déterminer la ploïdie et identifier les points de rupture. Les calculs ont été effectués dans Excel (Microsoft Corporation) et les statistiques et graphiques dans R (www.R-project.org).

Cartographie du génotype–phénotype

Pour cartographier les phénotypes le long de HSA21, nous avons utilisé un système de notation pour chaque BAC, comme suit. Un système de notation binaire a été utilisé car, bien que les phénotypes DS soient quantitatifs, nous ne disposons que de données sur la présence ou l'absence du phénotype. Premièrement, nous n'avons considéré que les cas avec la présence d'un phénotype particulier (Figures 3 et 4). Chaque BAC a reçu une valeur de 1, s'il était trisomique en présence du phénotype, ou une valeur 𢄡, s'il était euploïde en présence du phénotype. Pour chaque phénotype, un score pour chaque BAC a ensuite été calculé en additionnant les valeurs pour les cas où le phénotype est présent. De même, pour les échantillons de monosomie, chaque BAC a reçu une valeur de 1 pour la monosomie ou 𢄡 pour euploïde, et chaque BAC a été noté pour le phénotype en additionnant les cas positifs. Deuxièmement, pour essayer d'inclure la pénétrance dans l'analyse, nous avons ajusté les scores pour prendre en considération les cas trisomiques, qui n'ont pas le phénotype (Figure supplémentaire S2). Cela a été réalisé en donnant une valeur de 𢄡 aux BAC trisomiques dans les cas sans phénotype et en additionnant tous les cas (présence et absence du phénotype).

PCR quantitative

Les tests SYBR green ont été conçus à l'aide du programme PrimerExpress (Applied Biosystems) avec des paramètres par défaut dans chaque cas. Les séquences répétitives ont été masquées à l'aide de REPEATMASKER (www.repeatmasker.org), et les séquences d'amplicons ont été vérifiées par BLAT 36 par rapport au génome humain pour s'assurer qu'elles étaient spécifiques à la région étudiée. Toutes les réactions ont utilisé 300  n de chaque amorce, 10 ng d'ADN génomique et PowerSybrGreen MasterMix (AppliedBiosystems). Les PCR ont été mises en place à l'aide d'un robot Biomek 2000 (Beckman), dans unμl volume en plaques 384 puits avec deux réplicats par échantillon. Les réactions ont été effectuées dans un système de détection de séquences ABI 7900 (Applied Biosystems) avec les conditions suivantes : 50 ଌ pendant 2 mins, 95 ଌ pendant 10 mins et 50 cycles de 95 ଌ 15 s par 60 ଌ 1 min. Pour l'analyse des données, Ct les valeurs ont été obtenues à l'aide de SDS 2.0 (Applied Biosystems), les quantités d'ADN d'entrée ont été normalisées à quatre tests à partir du chromosome 10 et le nombre relatif de copies d'ADN obtenu par des comparaisons par paires du test et de trois ADN de contrôle. Les calculs ont été effectués sous Excel (Microsoft Corporation) et les graphiques sous R (www.R-project.org).


Méthodes

Caryotypage conventionnel

Des cultures de lymphocytes stimulées par la phytohémagglutinine (PHA) ont été réalisées à partir d'échantillons de sang périphérique et l'analyse chromosomique a été réalisée sur des métaphases en bandes GTG, selon des procédures standard.

Caryotypage moléculaire

Le caryotypage moléculaire (array-CGH) a été réalisé sur des échantillons d'ADN, extraits du sang périphérique du patient selon des méthodes standard, en utilisant une puce Agilent 180 K à génome entier (Human Genome CGH Microarray, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA), selon le protocole du fabricant. Les données ont été analysées en utilisant Agilent Genomic Workbench Standard Edition 6.5.0.58. Toutes les positions génomiques ont été rapportées selon le dernier assemblage du génome humain (GRCh38/hg38).

Approbation et consentement éthiques

La présente étude a été réalisée selon les règles de recherche de notre comité d'éthique institutionnel sur l'expérimentation humaine et des consentements éclairés écrits ont été obtenus de tous les patients ou de leurs parents.


Introduction

La tumeur maligne infantile la plus courante est la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). Environ 80�% des cas sont des précurseurs de cellules B ALL (BCP-ALL), tandis que 15�% sont des leucémies à cellules T. Les tests diagnostiques des cellules blastiques de la moelle osseuse permettent l'analyse des anomalies génétiques caractéristiques, déterminant généralement le pronostic et la stratification pour le traitement de la LAL chez l'enfant [1, 2]. L'amplification intrachromosomique du chromosome 21 (iAMP21) est associée à un mauvais pronostic et à un risque élevé de rechute lorsque les patients étaient traités par une thérapie standard. La détection de l'iAMP21 est très importante pour le choix du traitement approprié [3, 4, 5, 6]. Potentiellement, iAMP21 sera détecté lors de tests de routine par hybridation in situ en fluorescence (FISH) si ETV6/RUNX1 des sondes sont utilisées. Les noyaux d'interphase montrent des signaux supplémentaires de la RUNX1 sonde, mais les métaphases montrent que les signaux sont localisés sur un chromosome 21 anormal. Certains laboratoires de diagnostic de routine utilisent la sonde de rupture pour détecter uniquement ETV6 réarrangement des gènes. Un point important est que l'iAMP21 peut être détecté par la méthode FISH exclusivement en utilisant le ETV6/RUNX1 sonde de translocation ou en effectuant un test de microarray [2, 7, 8, 9]. Nous présentons 3 cas de BCP-ALL avec amplification de RUNX1 détecté par FISH et microarray.


Cartographie détaillée de la délétion du bras chromosomique 3p dans les cancers du sein : une région 2-cM sur 3p14.3-21.1 et une région 5-cM sur 3p24.3-25.1 couramment délétée dans les tumeurs

La perte d'hétérozygotie (LOH) sur 3p est fréquente dans les carcinomes rénaux humains, les cancers du poumon et les cancers du sein.Pour définir la ou les régions sur 3p qui abritent le ou les gènes suppresseurs de tumeurs présumés pour le cancer du sein, nous avons examiné 196 tumeurs mammaires primaires pour leurs profils de LOH à 22 loci marqueurs microsatellites répartis le long de ce bras chromosomique. Une perte allélique à un ou plusieurs loci a été observée dans 101 (52%) de ces tumeurs. Une cartographie détaillée de la délétion a identifié deux régions distinctes couramment supprimées, l'une était localisée dans un intervalle de 2 cM flanqué de D3S1547 et D3S1295 à 3p14,3-21,1, et l'autre à un intervalle de 5 cM flanqué de D3S1286 et D3S1585 à 3p24,3-25,1 . Les FHIT se trouve à proximité de la région proximale communément supprimée. Des tentatives pour corréler la LOH sur 3p aux paramètres clinicopathologiques ont détecté une association avec l'absence du récepteur de la progestérone (P = 0,0096). Les résultats suggèrent que l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs non identifiés sur 3p joue un rôle dans le mécanisme par lequel la dépendance hormonale est perdue au cours de la carcinogenèse mammaire. Gènes Chromosomes Cancer 20 : 268-274, 1997. © 1997 Wiley-Liss, Inc.


Discussion

Les résultats de cette étude indiquent que le phénotype de la schizophrénie d'un sous-type étiologique 22qDS de la maladie est en grande partie impossible à distinguer des autres formes de schizophrénie. Les caractéristiques longitudinales et transversales de la schizophrénie chez les patients atteints de schizophrénie 22qDS sont similaires à celles rapportées pour d'autres groupes de patients atteints de schizophrénie (DSM-IV) (23, 24). Toutes les différences semblent être dans les caractéristiques auxiliaires de la maladie plutôt que dans les principales caractéristiques phénotypiques de la schizophrénie, telles que l'apparition, l'évolution et les symptômes principaux. Ces résultats concordent avec les rapports précédents indiquant que la schizophrénie dans 22qDS semble relativement typique en termes de symptômes et d'âge au début (5, 13, 31). Ils diffèrent des conclusions d'une étude selon lesquelles il existe un sous-type clinique de schizophrénie associé au 22qDS, comprenant un âge plus avancé au début et moins de symptômes négatifs (4).

La détermination des sujets a sans aucun doute joué un rôle dans les différences entre les études. Lorsque les patients atteints de schizophrénie 22qDS sont recrutés dans des groupes de patients atteints de schizophrénie, comme dans la présente étude et d'autres (13, 31), ils sont susceptibles de ressembler davantage à la population générale des personnes atteintes de schizophrénie que s'ils étaient recrutés en tant que parents. transmettre une délétion 22q11.2 à la descendance affectée (4). L'inclusion dans des études antérieures de proportions substantielles de patients présentant un retard mental (4) peut également avoir joué un rôle, bien que nous n'ayons trouvé aucune différence significative dans le phénotype de la schizophrénie entre les patients avec et sans retard mental dans notre étude.

Nos résultats corroborent également des travaux antérieurs (4) indiquant que les troubles de l'humeur (sous la forme d'épisodes de l'humeur majeurs faisant partie d'un trouble schizo-affectif) ou les symptômes (comme indiqué par le groupe de symptômes de l'échelle d'anxiété-dépression sur l'échelle des syndromes positifs et négatifs) ne jouent pas un rôle majeur. rôle chez la majorité des personnes atteintes de schizophrénie 22qDS. Les caractéristiques d'excitation/impulsivité les plus sévères dans la schizophrénie 22qDS peuvent être des caractéristiques neurocomportementales auxiliaires de la 22qDS, éventuellement associées à un tempérament ou à des explosions émotionnelles dans le syndrome (5). La faible comorbidité à vie avec les troubles liés à l'utilisation de substances et les faibles taux matrimoniaux et d'emploi dans la schizophrénie 22qDS peuvent être liés en partie à la présence de caractéristiques cardiaques congénitales ou d'autres caractéristiques physiques ou cognitives du syndrome, à un âge plus jeune et/ou à des différences de mode de vie entre les personnes atteintes de 22qDS -schizophrénie et autres formes de schizophrénie.

Avantages et limites

La présente étude présente plusieurs avantages par rapport aux études précédentes. À notre connaissance, il s'agit du plus grand groupe de patients atteints de schizophrénie 22qDS signalé. Il n'y avait pas de biais de vérification en ce qui concerne le recrutement des parents transmetteurs, généralement le plus grand groupe d'adultes avec 22qDS dans les études (4, 15), ce qui potentiellement biaise la santé et la capacité de reproduction. Cependant, l'étude présente également plusieurs limites potentielles. Le groupe de comparaison utilisé était un échantillon de schizophrénie familiale. D'autres ont utilisé de tels groupes de comparaison (4), et nous avons précédemment démontré la similitude de notre échantillon familial avec d'autres groupes de schizophrénie en ce qui concerne les symptômes, le fonctionnement et l'âge de début (16). La principale différence avec un tel échantillon est que le sex-ratio est plus proche de 50:50 et l'âge de début plus similaire entre les sexes que dans les autres groupes de schizophrénie (16, 17).

Le groupe familial que nous avons déterminé, cependant, est un échantillon communautaire avec une gamme de QI plus représentative que de nombreux échantillons de recherche universitaire sur la schizophrénie. Cela a probablement contribué à la similitude du niveau d'éducation et des scores MMSE des groupes de comparaison et 22qDS-schizophrénie. Les résultats de QI n'étaient pas disponibles pour le groupe de comparaison, et les tests de QI des patients 22qDS-schizophrénie ont été effectués après le début de la schizophrénie et peuvent avoir été plus élevés avant la morbidité, avec plus de patients dans la fourchette moyenne. Le nombre de sujets dans les sous-groupes avec et sans retard mental dans le groupe 22qDS-schizophrénie était faible, ce qui peut avoir limité la capacité de détecter des différences statistiquement significatives entre ces deux sous-groupes. Un groupe de comparaison de schizophrénie où un tiers des sujets avait un double diagnostic de retard mental et de schizophrénie aurait permis d'inclure à la fois le groupe et le retard mental dans les analyses de régression utilisant les 24 patients 22qDS-schizophrénie. Cependant, les comparaisons entre les huit patients atteints de schizophrénie 22qDS et les 16 sans retard mental suggèrent que les différences se situeraient dans les variables liées à l'intellect (par exemple, les symptômes cognitifs), et non dans la schizophrénie.

Les sujets de comparaison n'ont pas été testés pour une délétion 22q11.2, cependant, il n'y avait aucune preuve de liaison à la région 22q11.2 dans ce groupe (17), et la plupart des délétions 22q11.2 résultent de mutations spontanées (9, 10). Par conséquent, les échantillons de schizophrénie familiale sont moins susceptibles que les autres échantillons de schizophrénie d'avoir des délétions 22q11.2. Ni la réponse au traitement ni la longueur de la délétion du chromosome 22q11.2 ne semblent susceptibles d'avoir affecté les résultats de la présente étude, ces variables importantes seront rapportées séparément.

22qDS-Schizophrénie en tant que sous-type étiologique de la schizophrénie

Cette étude et d'autres (4, 13, 31) soutiennent le 22qDS comme un véritable sous-type étiologique de la schizophrénie, identifiable par ses caractéristiques physiques et cognitives associées et son anomalie chromosomique. D'autre part, la schizophrénie 22qDS sans retard mental ne semble pas représenter un sous-type clinique de schizophrénie en termes de phénotype clinique de base de la schizophrénie. Dans les sous-types étiologiques d'une maladie, la condition de base est la même, bien que des nuances cliniques puissent être discernables. Les sous-types basés sur l'étiologie peuvent faciliter l'identification des gènes contributifs et améliorer la compréhension de la physiopathologie de la maladie dans son ensemble. Par exemple, un parallèle peut être établi entre les troubles psychotiques, dont le plus fréquent est la schizophrénie, et les démences, dont le plus fréquent est la maladie d'Alzheimer. Il existe plusieurs sous-types étiologiques de la maladie d'Alzheimer (32). L'un d'eux est associé à des mutations du gène de la protéine précurseur bêta-amyloïde (βAPP) sur le chromosome 21 (33). La maladie d'Alzheimer retrouvée dans le syndrome de Down (chromosome 21 de la trisomie), une possible association familiale entre la maladie d'Alzheimer et le syndrome de Down (34), et la localisation du gène βAPP près de la région clé du chromosome 21 associée au phénotype de Down (35) a précédé la détermination que la βAPP joue un rôle dans certaines formes de la maladie d'Alzheimer. Dans la maladie d'Alzheimer dans son ensemble, la maladie d'Alzheimer associée au syndrome de Down est rare, et les mutations βAPP sont une cause rare de la maladie d'Alzheimer familiale. Cependant, les découvertes moléculaires connexes ont contribué à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer en général (32). Il n'y a pas encore de mutations comparables identifiées pour la schizophrénie. Cependant, établir 22qDS comme un sous-type identifiable de schizophrénie peut aider à conduire à des découvertes génétiques moléculaires correspondantes et à des connaissances neurobiologiques ultérieures.

La catégorisation étiologique diffère du sous-type clinique de la schizophrénie familier aux cliniciens psychiatriques (par exemple, les sous-types paranoïaques et désorganisés). Il diffère également de celui trouvé dans la revue de Davison et Bagley sur les psychoses de type schizophrénique (36). Cette revue classique incluait des affections dans lesquelles la psychose dominait le tableau clinique, ainsi que celles présentant des syndromes de type schizophrénique plus complets, et les conceptualisait comme des « phénocopies » associées à diverses causes. En revanche, notre conceptualisation d'un sous-type de schizophrénie 22qDS est que, à l'instar d'autres formes génétiques de schizophrénie (17), la délétion 22q11.2 est susceptible d'être l'une des multiples prédispositions génétiques possibles aux changements neurodéveloppementaux qui pourraient conduire à l'expression de schizophrénie et troubles apparentés (2). Nous avons trouvé des anomalies structurelles cérébrales similaires dans la schizophrénie 22qDS à celles couramment observées dans la schizophrénie sans 22qDS (37), ce qui soutient la probabilité qu'un sous-type de schizophrénie 22qDS puisse partager certains aspects d'une voie pathogénique générale de la schizophrénie.

Phénotype neurocomportemental de 22qDS

L'objectif de cette étude est la schizophrénie 22qDS chez les adultes, mais il existe un phénotype neurocomportemental complexe de 22qDS qui est susceptible d'être aussi variable que le phénotype physique. Les anomalies cognitives sont l'aspect le plus répandu du phénotype neurocomportemental, allant de l'intellect moyen avec des difficultés d'apprentissage minimes à des déficits sévères (8). Les enfants et les adultes atteints de 22qDS peuvent avoir des troubles psychiatriques autres que la schizophrénie qui répondent aux critères de diagnostic standardisés, tels que les troubles anxieux, les troubles de l'humeur et le trouble déficitaire de l'attention. Il n'y a pas encore de preuve que les taux de ces autres troubles soient plus élevés que prévu dans la population générale pour un niveau intellectuel donné (38) ou pour les individus à risque génétique élevé de schizophrénie. Il est probable, cependant, qu'il existe d'autres aspects du neurocomportement dans le 22qDS qui ne correspondent pas à une catégorie diagnostique (38), tels que l'impulsivité et les explosions émotionnelles (5, 39). Les résultats de la présente étude suggèrent que ces autres caractéristiques neurocomportementales peuvent colorer la présentation de maladies majeures sans nécessairement affecter le phénotype diagnostique de base.

22qDS dans la recherche sur la schizophrénie

Les résultats de cette étude indiquent que les caractéristiques phénotypiques physiques et intellectuelles (3) resteront le principal moyen d'identifier un sous-type 22qDS de schizophrénie. Cependant, il ressort de cette étude et d'autres (4, 15, 31) que de nombreuses personnes atteintes de schizophrénie 22qDS n'auront pas d'anomalies congénitales évidentes et que la majorité de ces personnes n'auront pas de retard mental, bien que des difficultés d'apprentissage puissent être répandues. Cela est cohérent avec le fait que des personnes atteintes de schizophrénie 22qDS ont été recrutées dans des échantillons de recherche malgré un pré-dépistage intensif, comme l'illustre l'étude de l'Institut national de la santé mentale sur la schizophrénie infantile (31). Des taux plus faibles de troubles comorbides liés à l'utilisation de substances peuvent faciliter davantage l'inclusion potentielle de sujets atteints de schizophrénie 22qDS dans les études de recherche sur la schizophrénie. Un indice élevé de suspicion, une analyse minutieuse des antécédents médicaux et une évaluation des caractéristiques physiques et cognitives plus subtiles du syndrome seront souvent nécessaires pour identifier les sujets atteints de 22qDS (3, 6, 9). Une étude distincte de ces personnes sera importante pour déterminer quelles caractéristiques distinguent ce sous-type étiologique des autres formes de schizophrénie.

Sommaire

Les résultats de cette étude soutiennent le potentiel de la schizophrénie 22qDS comme modèle approprié pour la schizophrénie et comme sous-type étiologique de la maladie. La plus grande homogénéité des groupes de sujets atteints de schizophrénie 22qDS par rapport aux groupes de population générale de sujets atteints de schizophrénie devrait être utile pour en savoir plus sur la pathogenèse neurodéveloppementale de la schizophrénie, en particulier en ce qui concerne les facteurs génétiques et non génétiques contribuant à l'expression de la maladie (2 ). Il ne semble pas y avoir de différences cliniques majeures dans le phénotype de base de la schizophrénie, et cela fournit un soutien supplémentaire pour les études prospectives de jeunes individus atteints de 22qDS pour l'apparition de la schizophrénie.


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