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14.2 : Récepteurs et ligands - Biologie


Une protéine qui se lie à quelque chose n'est pas nécessairement un récepteur. Un récepteur est défini comme une protéine qui se lie à un ligand extracellulaire, puis subit un changement conformationnel ou biochimique de telle manière qu'il initie une chaîne d'événements intracellulaires par lesquels la cellule réagit au signal extracellulaire. Quels sont ces ligands et leurs récepteurs ?

Les signaux intercellulaires couvrent une très large gamme de types de molécules. Certains sont des gaz simples, comme le NO, tandis que d'autres sont des acides aminés ou des dérivés, notamment le glutamate, la dopamine ou l'épinéphrine. Les lipides tels que les stéroïdes (par exemple les œstrogènes, le cortisol) ou les eicosanoïdes (par exemple les prostaglandines, les leucotriènes) peuvent être des messagers intercellulaires. Enfin de nombreux signaux sont des peptides ou même des protéines complexes (rappelons notre exemple de signalisation juxtacrine). Bien que la plupart soient reconnus par les récepteurs de surface cellulaire, ce n'est pas toujours le cas puisque, par exemple, les stéroïdes sont liposolubles et peuvent diffuser à travers la membrane plasmique.

Les récepteurs sont un groupe de molécules beaucoup moins varié, car ce sont toutes des protéines, même s'il faut dire qu'ils représentent de nombreuses structures et fonctions protéiques différentes. En général, les récepteurs sont très spéci ques pour leurs ligands, mais la spécificité n'est pas mutuelle : les ligands peuvent être assez proches et se lier à de multiples récepteurs. Cela fait partie de l'aspect coordination de la signalisation, bien qu'un seul ligand puisse initier des effets différents dans différentes cellules en fonction du récepteur exprimé. Le reste de ce chapitre se penchera sur certaines des cascades de signalisation intracellulaire qui sont caractéristiques de types de récepteurs particuliers.

Parce que les récepteurs, même à haute densité, ne représentent qu'une infime fraction de la surface de la cellule, et donc une fraction encore plus infime du volume de la cellule, l'activation d'un récepteur doit être amplifiée pour qu'il initie des activités cellulaires. (par exemple, locomotion, croissance, progression du cycle cellulaire). Ainsi, l'une des premières choses qu'un récepteur fait lors de l'activation est d'initier une cascade de signalisation. Cette séquence d'événements bien nommée commence avec l'activation d'une enzyme par le récepteur. L'enzyme peut être le domaine cytoplasmique du récepteur lui-même, ou il peut s'agir d'une protéine indépendante mais étroitement liée au récepteur. L'enzyme fait ce que font les enzymes : elle convertit rapidement les molécules de substrat en molécules de produit. Dans ce cas, parfois le produit est un activateur pour une autre enzyme, et parfois, le substrat est une enzyme inactive et le produit est une enzyme activée. Quoi qu'il en soit, en raison des taux d'activité élevés, l'activation unique du récepteur a d'abord augmenté jusqu'à des dizaines ou des centaines d'activations enzymatiques, et chacune d'entre elles en active des centaines, et ainsi de suite, de sorte que l'effet du récepteur peut être rapidement distribué à travers la cellule.


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L'échange corégulateur dans les fonctions transcriptionnelles des récepteurs nucléaires

Cet extrait a été créé en l'absence d'un résumé.

Les récepteurs nucléaires (NR) comprennent une famille de facteurs de transcription qui régulent l'expression des gènes d'une manière dépendante du ligand. Les membres de la superfamille NR comprennent les récepteurs des hormones stéroïdes, tels que les œstrogènes (ER) et les glucocorticoïdes (GR), les récepteurs des ligands non stéroïdiens, tels que les hormones thyroïdiennes (TR) et l'acide rétinoïque (RAR), ainsi que les récepteurs qui se lient à divers produits. du métabolisme des lipides, tels que les acides gras et les prostaglandines (pour une revue, voir Beato et al. 1995 Chambon 1995 Mangelsdorf et Evans 1995). La superfamille NR comprend également un grand nombre de récepteurs dits orphelins pour lesquels des ligands régulateurs n'ont pas été identifiés (Mangelsdorf et Evans 1995). Bien que de nombreux récepteurs orphelins soient susceptibles d'être régulés par des ligands de faible poids moléculaire, d'autres mécanismes de régulation, tels que la phosphorylation ( Hammer et al. 1999 Tremblay et al. 1999 ) se sont également avérés importants. Remarquablement, la séquence des Caenorhabditis elegans Le génome a révélé la présence de >200 membres de la famille NR, suggérant un rôle critique de ces protéines dans l'adaptation environnementale (Sluder et al. 1999). Bien qu'il soit peu probable que les génomes des mammifères contiennent un si grand nombre de ces facteurs, >24 des classes distinctes de NR ont été identifiées chez l'homme, et ces facteurs exercent divers rôles dans la régulation de la croissance, du développement et de l'homéostasie. Sur la base de leur importance en biologie et en médecine, ainsi que du mécanisme de régulation relativement simple, les NR représentent l'une des classes de facteurs de transcription les plus étudiées et les mieux comprises au niveau moléculaire.

Les membres de la famille NR régulent la transcription par plusieurs mécanismes (Fig. 1). Les récepteurs nucléaires peuvent activer ou réprimer des gènes cibles en se liant directement à des éléments de réponse à l'ADN en tant qu'homo- ou hétérodimères ou en se liant à d'autres classes de facteurs de transcription liés à l'ADN. Un sous-ensemble de NR, y compris TR et RAR, peut activement réprimer les gènes cibles dans le…


Discussion

La recherche sur la découverte de médicaments s'est concentrée sur la conception et la synthèse de cannabinoïdes sélectifs CB2agonistes de R. L'activation sélective de ce récepteur a été associée à des effets anti-inflammatoires et protecteurs tissulaires sans induire de CB1Effets secondaires psychoactifs médiés par R. Ce concept a été soutenu par l'utilisation de CB2Souris knock-out R présentant une pathologie améliorée dans des modèles de maladie, tels que des lésions cardiaques, hépatiques ou rénales et une inflammation. On ne sait pas pourquoi deux CB différentes2Les agonistes ont manqué d'efficacité dans les essais cliniques de phase 2 sur la douleur 35,36, malgré des données de preuve de concept convaincantes obtenues dans les études précliniques. Ce manque de traduction suggère non seulement des lacunes possibles dans l'utilité prédicative des modèles précliniques, mais aussi une meilleure compréhension des actions moléculaires de la CB2Des agonistes sont nécessaires. De plus, le CB sélectif2Les ligands R sont essentiels pour déterminer si CB2R a un rôle physiologiquement pertinent dans la fonction cérébrale normale, qui fait actuellement l'objet d'un débat scientifique intense 22 . Pour répondre à cette question, un véritable CB2Un ligand R-sélectif est nécessaire pour éviter la confusion causée par l'utilisation de ligands cannabinoïdes non sélectifs 23 .

Ici, nous avons caractérisé de manière exhaustive un ensemble de 18 ligands CBR pour leurs propriétés physico-chimiques, in vitro pharmacologie moléculaire, profil hors cible et pharmacocinétique pour guider la sélection des ligands optimaux pour effectuer des études de preuve de concept précliniques. Une découverte importante de notre étude est que la plupart des agonistes affichent une sélectivité réduite dans l'affinité de liaison et l'efficacité fonctionnelle sur la souris CB2R contre CB1R par rapport aux orthologues humains tandis que les antagonistes présentent un comportement opposé. Cette observation peut potentiellement s'expliquer par le fait que les agonistes stabilisent des conformations de récepteur différentes de celles des antagonistes (agonistes inverses) en interagissant avec différents acides aminés (spécifiques à l'espèce) dans la poche de liaison.

La sélectivité réduite des agonistes pour le mCB2R est une limitation qui doit être prise en compte, en particulier lors de la conception d'études pour étudier la (neuro)inflammation chez la souris 23 . Contrairement aux rapports précédents qui classent Gp-1a comme CB2R agoniste 27,28, nous avons trouvé que Gp-1a était un CB fonctionnel2R et CB1Antagoniste R (agoniste inverse) dans tous les tests fonctionnels à la fois sur des orthologues humains et murins.

Une autre conclusion importante de la présente étude est la preuve provocatrice indiquant une signalisation biaisée de la CB2agonistes de R. Pour la validation de la cible, il serait conseillé d'utiliser un ligand équilibré, au lieu d'un agoniste fortement biaisé, jusqu'à ce qu'il devienne clair que l'activation d'une voie spécifique est souhaitée, car cela peut compliquer la traduction à la situation humaine. Dans notre ensemble de ligands, le THC, le 2-AG et le (rac)-AM1241 se sont comportés comme les agonistes les plus biaisés de l'hCB2R, chacun stimulant sa voie préférée > 100 fois plus fort que sa voie la moins préférée. Il est à noter que 2-AG et AEA avaient des profils distincts dans l'activation de la voie de signalisation, ce qui pourrait ouvrir des possibilités pour expliquer la diversification des ligands des CBR 37 . Surtout, nous avons constaté que HU308 et HU910 présentaient des différences dans la préférence de signalisation entre le CB humain et murin.2R, étant des agonistes bien équilibrés dans les cinq voies de transduction du signal sur hCB2R, mais significativement biaisé sur mCB2R vers l'activation de la protéine G par rapport au recrutement de la β-arrestine et à la signalisation de l'AMPc. Les conséquences de ces différences interspécifiques dans la signalisation de la préférence pour la traduction des modèles précliniques en clinique doivent être prises en compte lors du test de nouveaux candidats-médicaments.

De plus, nous avons constaté que le SR144528 est un antagoniste très efficace de la CB2Modulation médiée par R de la signalisation de l'AMPc, mais moins sur les autres voies de transduction du signal du même récepteur (GIRK et pERK). Cette inhibition spécifique à la signalisation doit également être prise en compte lors de l'étude de la CB2Des agonistes qui agissent de préférence par l'intermédiaire de ces mécanismes.

Pour déterminer l'activité hors cible de la bibliothèque de référence des cannabinoïdes, nous les avons testés sur un panel personnalisé de protéines associées à la pharmacologie des ligands cannabinoïdes, y compris GPR55, protéines impliquées dans la biosynthèse et le métabolisme des endocannabinoïdes (DAGL-α, NAPE-PLD, MAGL, ABHD6, ABHD12, COX-2, FAAH et activité des transporteurs d'endocannabinoïdes) et la famille des canaux ioniques TRP. En combinaison avec les données supplémentaires hors cible que nous avons collectées à l'aide du panel CEREP, nous avons constaté que la plupart des ligands présentaient une riche polypharmacologie (voir pour un résumé de toutes les cibles hors cible par composé, figure 5 et tableau supplémentaire 13). Remarquablement, l'agoniste CBR très puissant et largement utilisé CP55940 était le composé le moins sélectif à 10 M. Par conséquent, il serait conseillé de ne l'utiliser qu'à de faibles concentrations (par exemple, <100 nM) dans in vitro et in vivo expériences. De plus, le fait que le puissant CB1Les antagonistes R AM251 et SR141716A affichent CB2L'antagonisme R à de faibles concentrations micromolaires doit être pris en compte dans la conception expérimentale de in vitro-, et éventuellement in vivo expériences. Hors cibles supplémentaires de CB1Les antagonistes R peuvent encore compliquer l'interprétation des résultats. Par exemple, les deux antagonistes, conjointement avec Gp-1a, ciblent ABHD12, une enzyme qui hydrolyse le 2-AG (réf. 38), et peuvent donc augmenter les niveaux endogènes de 2-AG d'une manière sélective cellulaire. Les faibles effets nanomolaires du SR141716A sur l'activation de TRPM8 doivent également être pris en compte en utilisant des lignées cellulaires exprimant TRPM8 fonctionnel. Cependant, ce hors-cible peut ne pas être fonctionnellement pertinent in vivo car aucun effet significatif du SR141716A sur la régulation normale de la température n'a été rapporté dans les études sur les rongeurs ou les humains. Enfin, AM251 a également démontré une certaine activité agoniste sur GPR55 à des concentrations élevées.

Résumé de la quantité totale de hors-cibles par ligand de référence. CP55940 est le plus non sélectif avec 17 hors cibles, alors que JWH133 semble être le plus sélectif des agonistes disponibles. Parmi les antagonistes, SR144528 semble être le ligand le plus sélectif. L'activité hors cible dans le panel CEREP, sur les hydrolases à sérine ou sur l'inhibition de la recapture de l'AEA est définie comme une différence d'effet supérieure à 50 % par rapport aux niveaux de base à une concentration de 10 M et/ou une puissance submicromolaire sur la cible hors cible donnée.

Le CB2Les agonistes étudiés dans la présente étude ont présenté diverses propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques (p.o. ou i.p. T½ et biodisponibilité orale), qui étaient loin d'être optimales et s'écartaient des critères standard de pharmacolike 39 . Ces facteurs doivent être pris en compte lors de la conception de in vivo études. Néanmoins, nos expériences PK ont prouvé que des concentrations efficaces de médicament peuvent être atteintes après administration intraveineuse ainsi qu'orale. Probablement, cela peut également être réalisé en utilisant des voies d'application alternatives telles que les mélanges alimentaires, i.p. et s.c. Cependant, les formulations peuvent devoir être optimisées pour chaque composé et les concentrations plasmatiques doivent être surveillées au cours de la in vivo études. L'effet bénéfique soutenu plus prolongé de HU910 dans les paradigmes de post-ischémie hépatique pourrait s'expliquer, au moins en partie, par son meilleur profil pharmacocinétique par rapport à HU308 et JWH133 (réfs 9, 10, 11).

Enfin, HU308, HU910 et JWH133 n'ont pas de CB1 activité in vivo lorsqu'il est testé dans la triade cannabinoïde de souris (anti-nociception, catalepsie et hypothermie). Le quatrième essai de la tétrade cannabinoïde de souris, l'hypolocomotion, n'a pas été inclus dans cette étude, car les souris se sont acclimatées à la chambre d'activité locomotrice en raison de la procédure de dosage cumulatif. L'omission du test hypolocomoteur ne confond pas nos conclusions, car classer un composé comme un in vivo disjoncteur actif1 agoniste du récepteur, le ligand doit être actif dans les quatre dosages. Étant donné que HU308, HU910 et JWH133 n'ont pas déclenché d'activité dans les trois premiers tests, les composés ne sont pas actifs sur le CB1 récepteur in vivo. En conclusion, nos données sur les 18 composés étudiés de manière globale et collective dans des conditions expérimentales contrôlées indiquent que HU910, HU308 et JWH133 sont les CB les plus appropriés2R agonistes pour la validation préclinique de la cible, sur la base des observations suivantes : (a) activité agoniste sélective sur CB2R sur CB1R chez l'homme et la souris, (b) activation bien équilibrée des voies de transduction du signal sur hCB2R, (c) nombre minimal d'activités hors cible à leurs concentrations actives, (d) pharmacocinétique raisonnable et (e) manque de fonction in vivo effets pharmacologiques indicatifs de la CB1R activité. Parmi les antagonistes testés, le SR144528 est le plus adapté à l'utilisation en raison de son profil de sélectivité élevé pour le CB2R chez les humains et les souris.

Enfin, cet effort de collaboration entre plusieurs laboratoires universitaires indépendants et l'industrie pour parvenir à un consensus via un profilage multicentrique sur les propriétés clés des ligands CBR largement utilisés dans le domaine en constante évolution de la recherche sur les (endo)cannabinoïdes fournit des connaissances substantielles sur le CB.2 pharmacologie des récepteurs, ce qui peut améliorer la reproductibilité des données sur le terrain. De plus, notre approche unique peut servir de stratégie utile pour étudier d'autres classes de molécules ayant une pertinence thérapeutique. Un tel effort est jugé nécessaire pour permettre un transfert réussi des données précliniques au chevet du patient.


Synthèse et évaluation biologique de ligands des récepteurs de chimiokines avec un échafaudage de 2-benzazépine

Le ciblage des récepteurs CCR2 et CCR5 est considéré comme un concept prometteur pour le développement de nouveaux médicaments anti-inflammatoires. Ici, nous présentons le développement du premier modulateur allostérique positif dépendant de la sonde (PAM) des récepteurs CCR5 avec un échafaudage 2-benzazépine. Composé 14 (2-isobutyl-N-(<[N-méthyl-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]méthyl>phényl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-2- benzazepine-4-carboxamide) active le récepteur CCR5 d'une manière dépendante de CCL4, mais n'entre pas en compétition avec la liaison de [ 3 H]TAK-779 au CCR5. De plus, l'introduction d'un fragment p-tolyle en position 7 de l'échafaudage 2-benzazépine transforme le CCR5 PAM 14 en l'antagoniste sélectif du récepteur CCR2 26b. Les relations d'affinité de structure et d'activité présentées ici offrent de nouvelles perspectives sur la reconnaissance des ligands par les récepteurs CCR2 et CCR5.

Mots clés: 2-Benzazépines CCR2 CCR5 Récepteurs de chimiokines Modulateur allostérique positif Relations structure-activité Relations structure-affinité TAK-652 TAK-779.


Antigènes tumoraux

Karl Erik Hellström Ingegerd Hellström , dans Encyclopédie du cancer (deuxième édition) , 2002

VI Immunothérapie active

Bien que la régression spontanée du cancer humain soit extrêmement rare, elle se produit, en particulier dans le neuroblastome. Les mécanismes impliquant les cellules T réactives aux tumeurs sont susceptibles de jouer un rôle, car ils sont responsables de la régression spontanée de certaines tumeurs induites expérimentalement, telles que les sarcomes induits par le virus Moloney chez la souris. En plus de la spécificité tumorale élevée de certains épitopes reconnus par les cellules T, la thérapie par cellules T présente l'avantage de pouvoir fournir une mémoire immunologique.

Les lymphocytes T peuvent se localiser sélectivement dans les tumeurs contre lesquelles ils sont immunisés, et le transfert adoptif de lymphocytes immuns peut induire la régression des tumeurs dans les modèles murins. Des études ont été menées aux National Institutes of Health, en particulier, dans lesquelles un grand nombre de in vitro-des lymphocytes expansés réactifs aux tumeurs ont été transférés à des patients cancéreux. Des rémissions à long terme ont été observées, mais leur fréquence est faible et les lymphocytes perfusés ont souvent une courte durée de vie. Ce problème peut être contourné en rendant les lymphocytes moins susceptibles de subir une apoptose, par exemple, par costimulation via CD28.

Pourquoi des tumeurs antigéniques peuvent-elles se former chez un hôte immunocompétent ? Une explication intéressante à cela est que la plupart des tumeurs n'expriment pas certaines molécules de costimulation qui sont nécessaires pour fournir un second signal lorsque les épitopes tumoraux sont présentés au récepteur des cellules T. Les molécules de la famille B7 (B7-1 ou B7-2, également appelées CD80 et CD86) qui sont les ligands naturels du CD28 sur les cellules T fournissent les seconds signaux les plus importants. À moins que CD28 ne soit «déclenché» via B7, la présentation de l'antigène non seulement échoue à induire une réponse immunitaire (ignorance immunologique), mais peut même provoquer une anergie.

Il existe deux manières pour une cellule tumorale B7-négative d'induire une réponse immunitaire à médiation par les lymphocytes T conduisant à sa destruction. Premièrement, une cellule présentatrice d'antigène (APC) B7-positive voisine, telle qu'une cellule dendritique, peut fournir une «transcostimulation». Deuxièmement, l'antigène libéré par la cellule tumorale peut être absorbé et présenté par des APC qui expriment B7 ainsi que d'autres molécules costimulatrices. Ce dernier mécanisme, qui se produit dans les modes lymphatiques régionaux (drainage de la tumeur) joue le rôle majeur.

La transfection du gène CD80 (ou CD86) dans une tumeur de souris immunogène selon les "anciens" critères (rejet des cellules "sauvages" suite à une immunisation avec des cellules tumorales irradiées par X) augmente son immunogénicité donc elle est rejetée après une courte période de croissance, et par la suite les cellules tumorales « de type sauvage » transplantées sont également rejetées. Les tumeurs non immunogènes selon les mêmes critères le restent même après transfection d'un gène B7. Si, cependant, CD48 (le ligand de souris pour CD2) ou le ligand 4-1BB est transfecté en combinaison avec B7 dans de telles tumeurs, ils s'immuniseront avec succès contre les cellules de type sauvage. De plus, le traitement de souris porteuses de tumeurs « classiquement » non immunogènes avec un mAb anti-4-lBB induira souvent la régression de gros nodules tumoraux.

Plusieurs mécanismes peuvent limiter la mesure dans laquelle une réponse immunitaire peut détruire les tumeurs in vivo. L'incapacité des cellules tumorales à présenter des épitopes peptidiques via les molécules de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité a attiré beaucoup d'attention en raison de l'importance des réponses CTL dans le rejet de la tumeur. En effet, des études utilisant des techniques immunohistologiques ont démontré que l'expression du CMH de classe I diminue souvent au cours de la progression tumorale, conduisant parfois à une perte complète, et des dommages au mécanisme de traitement/transport de l'antigène ont également été détectés. Il est important de souligner, cependant, que les pertes détectées par immunohistologie peuvent être quantitatives plutôt que qualitatives. Une perte quantitative peut empêcher une cellule tumorale d'induire une réponse immunitaire, mais elle peut ne pas empêcher la destruction d'une tumeur par les CTL car des niveaux beaucoup plus faibles de présentation d'épitopes peptidiques sont alors nécessaires. Il est à noter qu'au moins deux types d'expériences, toutes deux réalisées sur des souris il y a longtemps, indiquent que les pertes complètes de classe I sont rares. Premièrement, des études approfondies de transplantation sur des tumeurs de souris homozygotes ou F1 l'origine hybride n'a pas réussi à démontrer un seul exemple de perte complète de classe I (alors appelée H-2), alors que des pertes partielles étaient fréquemment observées. Deuxièmement, les sarcomes induits par le virus du polyome chez la souris ont conservé leur antigène de rejet codé par le virus (polyome T) (y compris leur capacité à le présenter via la classe I) même après une sélection intense de cellules négatives pour l'antigène chez des souris syngéniques immunisées contre le polyome. .

Les réactions immunitaires induites par les lymphocytes T contre les antigènes tumoraux sont souvent inefficaces contre les grosses tumeurs. Une raison probable à cela est qu'il existe divers mécanismes qui peuvent réguler négativement ces réactions, en particulier au niveau du site de la tumeur. Cela se traduit par une faible expression de plusieurs molécules de transduction de signal dans les cellules T d'animaux porteurs de tumeurs et de patients humains. La production par de nombreuses tumeurs, ainsi que par l'hôte, de molécules immunosuppressives constitue une partie importante de cette régulation négative. Ceux-ci comprennent des membres de la famille des facteurs de croissance transformants (TGF)-β, qui sont produits par de nombreuses tumeurs (les gliomes en particulier) et également par l'hôte porteur de la tumeur, ainsi que le NO et les prostaglandines produites par les macrophages. Une concentration élevée d'antigène libéré par la tumeur peut également jouer un rôle dans l'échappement de la tumeur à la destruction, très probablement en déviant une réponse Th1 à une réponse Th2. De plus, les lymphocytes T réactifs vis-à-vis des tumeurs peuvent être éliminés par apoptose induite par l'interaction du ligand Fas/Fas entre les lymphocytes eux-mêmes et entre les lymphocytes et les cellules tumorales.

Divers immunogènes (vaccins contre le cancer) peuvent être utilisés pour induire une réponse immunitaire active aux antigènes tumoraux. Ils devraient de préférence générer non seulement des CTL mais aussi des cellules T auxiliaires pour fournir des lymphokines qui non seulement augmentent les populations de CTL mais activent également les macrophages et les cellules NK pour tuer les cellules tumorales via des mécanismes qui ne dépendent pas de la présentation de l'antigène par le CMH de classe I. Cellules tumorales qui ont génétiquement modifiés pour exprimer certaines lymphokines (telles que GMCSF) ou des molécules costimulatrices (telles que CD80 et/ou le ligand 4-1BB) peuvent être utilisés comme immunogènes. Cependant, les vaccins à ADN, les virus recombinants, les antigènes protéiques qui ciblent les cellules dendritiques et les cellules dendritiques puisées aux peptides ont l'avantage que la réponse immunitaire est dirigée vers des épitopes tumoraux définis. Cela diminue le risque d'auto-immunité vis-à-vis des antigènes tissulaires normaux. Cependant, certains dommages auto-immuns aux cellules normales peuvent être acceptables chez un patient atteint d'un cancer métastatique, et les vaccins basés sur des cellules tumorales génétiquement modifiées ou des cellules dendritiques puisées avec des homogénats tumoraux ont l'avantage de fournir une multitude d'antigènes exprimés par le patient donné. tumeur x27s. Des résultats prometteurs ont été obtenus chez des patients atteints de mélanome ayant reçu des cellules dendritiques puisées avec des peptides sélectifs pour la tumeur. De plus, une étude randomisée avec un vaccin glucidique (GM2) chez des patients atteints de mélanome de stade II et III a démontré une survie prolongée sans tumeur corrélée à la présence d'anticorps anti-GM2.


Récepteur de reconnaissance de formes (PRR) : Introduction

Afin de détecter les agents pathogènes tels que les bactéries et les virus, le système immunitaire est équipé de récepteurs appelés récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) spécialisées dans leur reconnaissance. Ces récepteurs sont un élément clé du système immunitaire inné. Ils sont principalement exprimés par les cellules présentatrices d'antigènes telles que les cellules dendritiques et les macrophages, mais ils sont également présents dans d'autres cellules immunitaires et non immunitaires.

Les PRR sont répartis en quatre familles :

  • Récepteurs analogues (TLR)
  • Récepteurs de type domaine d'oligomérisation se liant aux nucléotides (NLR)
  • récepteurs de lectine de type C (CLR)
  • Récepteurs de type RIG-1 (RLR)

Ces récepteurs sont stratégiquement localisés dans la cellule. Ils sont présents à la surface cellulaire pour reconnaître les agents pathogènes extracellulaires tels que les bactéries ou les champignons, dans les endosomes où ils détectent les envahisseurs intracellulaires tels que les virus et enfin dans le cytoplasme.

Ces récepteurs reconnaissent les structures moléculaires conservées des agents pathogènes. Ces motifs appelés motifs moléculaires associés aux agents pathogènes ou aux microbes (PAMP ou MAMP) sont généralement spécifiques au micro-organisme et essentielles à sa viabilité. Les PAMP qui ont été identifiés jusqu'à présent sont des protéines (par exemple, la flagelline bactérienne), des acides nucléiques (par exemple, un ARNss viral) ou des glycanes (par exemple, un lipopolysaccharide bactérien (LPS)).

Les quatre familles de PRR diffèrent généralement par leur reconnaissance de ligand, leur transduction de signal et leur localisation subcellulaire (Chiffre). Lors de l'activation, ils induisent diverses réponses cellulaires, y compris la transcription de plusieurs gènes qui aboutiront finalement à l'élimination de l'agent pathogène. Ils coopèrent aussi souvent entre eux pour s'assurer que la réponse est optimale. Outre leur rôle dans l'immunité innée, certains de ces récepteurs (par exemple le NLR) sont également impliqués dans la détection des signaux de « danger » résultant de perturbations des processus cellulaires normaux.


Expression des récepteurs leurres de chimiokines et de leurs ligands à l'interface mère-fœtale porcine

Une grossesse réussie nécessite une communication croisée entre la mère et le fœtus pour établir des connexions vasculaires qui soutiennent la croissance du conceptus. Chez les porcs, deux vagues de pertes fœtales spontanées se produisent et 30 à 40 % des conceptions sont perdues avant la parturition. Des études antérieures ont associé ces pertes à une diminution des cytokines angiogéniques et à une augmentation des cytokines inflammatoires. Les chimiokines, une sous-catégorie de cytokines, et les récepteurs leurres contrôlent le trafic des leucocytes, l'angiogenèse et le développement. La disponibilité des chimiokines est régulée par trois récepteurs leurres non-signalants : le récepteur leurre des chimiokines (D6), le récepteur d'antigène Duffy pour les chimiokines (DARC) et le récepteur leurre Chemocentryx (CCX CKR). Nous avons émis l'hypothèse que l'expression de ces récepteurs et de leurs ligands chimiokines régule le succès ou l'échec de la grossesse porcine. Ici, nous décrivons pour la première fois la transcription et la traduction des trois récepteurs leurres et de plusieurs ligands de chimiokines dans l'endomètre et le trophoblaste associés à des concepts sains et arrêtés au jour de la gestation (jj) 20 et jj50. Parmi les récepteurs leurres, les transcrits de DARC ont été significativement réduits dans l'endomètre, alors que pour CCX CKR étaient significativement augmentés dans l'endomètre et le trophoblaste à gd50 arrêt par rapport aux sites sains. Cependant, l'analyse western blot n'a révélé aucune différence dans l'expression des récepteurs leurres entre les tissus sains et les tissus d'arrêt. Transcriptions pour les ligands des récepteurs leurres CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL19, CCL21, CXCL2 et CXCL8 étaient stables entre les congénères sains et les congénères d'arrêt. La quantification par matrice de protéines chimioluminescentes SearchLight a confirmé l'expression du ligand au niveau de la protéine. Ces données indiquent que les récepteurs et les ligands leurres sont exprimés à l'interface mère-fœtale porcine et dérégulent les récepteurs leurres (DARC et CCX CKR) les transcriptions se produisent sur les sites d'arrêt fœtal.


Contributions d'auteur

Conception et développement de pypath et OmniPath et création de figures et tableaux descriptifs : DT OmnipathR package : AV, DT et AG Concevoir et réaliser une étude de cas sur SRAS-CoV-2 données sur les infections : AV Concevoir et réaliser une étude de cas sur la rectocolite hémorragique : LG et DM Développement de pypath et visualisation du contenu de la base de données : NP-E, OI et LG omnipathe Module Python : MK Supervision de omnipathe Module Python : FT Tutoriels et analyse de couverture des bases de données ligand-récepteur sur les données des manuels : MO Encadrement du projet : JS-R et TK Rédaction du manuscrit : Tous auteurs.


Voir la vidéo: La communication cellulaire (Janvier 2022).