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Comment se passe l'absorption du glucose dans les différents tissus du corps ?


Je sais que le transporteur GLUT4 permet l'absorption insulino-dépendante du glucose dans les muscles squelettiques, le foie et les adipocytes. Je sais aussi que les transporteurs GLUT2 sont présents dans le foie et lui permettent d'absorber le glucose en l'absence d'insuline, et GLUT1/GLUT3 permettent au glucose de traverser la barrière hémato-encéphalique et d'entrer dans les neurones.

Cependant, dans mes recherches, je n'ai pas pu trouver le mécanisme d'absorption du glucose dans les tissus restants du corps (par exemple, tissu épithélial, tissu conjonctif). Existe-t-il d'autres types de transporteurs du glucose dans ces tissus ? Ces autres cellules ont sûrement aussi besoin de glucose pour survivre.


Pour autant que je sache, tous les tissus ont des transporteurs de glucose, mais il existe de nombreux types différents avec une distribution tissulaire variable. Une brève revue dans Biophysical Reviews (2016) par Navale et Paranjapei est disponible gratuitement et fournit un résumé avec des liens vers des articles originaux.

En bref, il existe deux types de transporteurs de glucose, ceux impliquant le symport du sodium (SGLT) et ceux fonctionnant par diffusion facilitante (GLUT). La revue énumère six SGLT et mentionne treize GLUT, appartenant à trois classes structurelles différentes.

Les tissus spécifiquement mentionnés en relation avec un ou plusieurs de ces transporteurs comprennent :

Pour les SGLT - petites cellules intestinales, tubule proximal du néphron, intestin, testicules, utérus, poumon, cerveau, thyroïde, rein, foie, utérus, pancréas.

Pour les GLUT - cellules bêta pancréatiques, foie, rein, cerveau, cœur, muscle squelettique, tissu adipeux, intestin grêle, testicules, placenta.

Je reproduis ci-dessous un tableau du chapitre 6, Insuline et sucres, dans Gerald Litwack Biochimie humaine (2018). Le chapitre est disponible si vous appartenez à une institution avec un abonnement aux publications Springer.


Transport du glucose

Introduction

Le transport du glucose fournit le carburant nécessaire au métabolisme énergétique de la plupart des cellules de mammifères. Le glucose est un substrat métabolique très courant qui est utilisé à la fois comme carburant et comme molécule de signalisation. L'apport de glucose est particulièrement important pour certaines cellules, telles que les neurones du cerveau, qui ont un taux métabolique élevé soutenu par une consommation obligatoire de glucose comme carburant dans la plupart des circonstances. Le transport du glucose est régulé par une variété de facteurs, y compris ceux associés à plusieurs aspects du stress cellulaire. Les protéines de transport qui accomplissent le transport du glucose sont modulées dans leur expression, leur distribution cellulaire, leur synthèse et leurs demi-vies par des facteurs liés au stress. Ces facteurs comprennent les hormones de stress, une variété de stress métaboliques, tels que la demande énergétique cellulaire, les poisons métaboliques, l'inflammation et la signalisation des kinases liées au stress, le stress du réticulum endoplasmique (RE) et les maladies chroniques. L'effet net d'une telle régulation peut être favorable et servir à assurer une distribution appropriée du glucose carburant aux tissus pendant le stress qui nécessitent le plus ce carburant particulier. Cependant, certaines adaptations du transport du glucose favorisent ou aggravent des maladies telles que les cancers.


Une explication de l'absorption active en biologie

Le corps humain est composé de cellules, de matrice intercellulaire et de fluides corporels. La cellule est l'unité fonctionnelle du corps et est la seule partie qui soit vraiment vivante. Un corps humain contient des milliards de cellules. Différents types de tissus humains ont différents types de cellules (il y en a plus de 200 types), mais la cellule est toujours fondamentalement la même et se compose d'une membrane externe, du cytoplasme ou de la matière vivante cellulaire interne et d'un noyau. Les nutriments, les protéines et les minéraux sont en mouvement constant dans tout le corps et se déplacent constamment de la cellule externe, extracellulaire, fluide vers la cellule interne, et vice versa. Les processus biochimiques qui permettent au corps de fonctionner se produisent à chaque instant lorsque ces particules entrent et sortent de la cellule.

Il existe différents mécanismes par lesquels ces nutriments et particules entrent et sortent des cellules. Certains mécanismes sont passifs. Ceux-ci incluent la diffusion simple, la diffusion facilitée et l'osmose. La diffusion est le mouvement passif de particules (atomes, ions ou molécules) d'une région de concentration élevée vers une région de concentration plus faible. Un exemple de ceci est l'échange de gaz pour la respiration, dans lequel l'oxygène du sang va aux cellules des tissus, et le dioxyde de carbone provient des cellules des tissus et pénètre dans le sang. La diffusion facilitée est le mouvement des molécules le long d'un gradient de concentration, traversant la membrane à l'aide d'une protéine porteuse spécifique. L'osmose est un type de diffusion dans lequel l'eau traverse une membrane semi-perméable (qui ne peut laisser passer que certains types de particules) d'une solution plus diluée à une solution plus concentrée (vers le bas du gradient de potentiel de l'eau). Un exemple d'osmose est l'absorption d'eau par l'estomac et le côlon.

Cependant, certains des mécanismes par lesquels les substances entrent et sortent des cellules nécessitent l'apport d'énergie et sont donc appelés « actifs ». Le transport actif est le pompage de molécules à travers la membrane cellulaire, contre le gradient de concentration. En d'autres termes, supposons qu'il y ait plus d'ions sodium à l'intérieur de la cellule qu'à l'extérieur. Dans le transport actif, l'énergie sera utilisée pour pomper encore plus d'ions sodium à travers la membrane et dans la cellule, ce qui augmentera encore la concentration d'ions sodium dans la cellule. Il pompe à contre-courant du gradient de concentration.

Il existe deux types de transport actif, qui sont le transport actif primaire et le transport actif secondaire. Dans le transport actif primaire, l'énergie chimique est utilisée pour alimenter le processus sous forme d'ATP ou d'adénosine triphosphate. L'ATP est la monnaie énergétique du corps, qui est fabriquée dans les mitochondries cellulaires, un organite au sein de la cellule qui utilise la nourriture pour produire de l'énergie. Le transport actif secondaire fonctionne en utilisant un gradient électrochimique. Il n'utilise pas directement l'ATP, mais profite d'un gradient de concentration déjà existant.

On pourrait se demander pourquoi le transport actif est-il nécessaire au fonctionnement du corps, et où se produit-il ? Certaines cellules du corps, pour fonctionner correctement, nécessitent des concentrations élevées de certains nutriments. Ces concentrations ne se produisent pas avec une simple diffusion, et c'est là qu'intervient le transport actif. Par exemple, les cellules épithéliales qui tapissent les intestins ont besoin d'apporter le glucose qui a été rendu disponible par la digestion dans le corps, et doivent empêcher le flux inverse de glucose du corps vers les intestins. Le glucose est nécessaire dans la circulation sanguine, pas dans l'intestin. Si les cellules intestinales ne fonctionnaient que par diffusion, alors après avoir mangé, le glucose diffuserait de la concentration élevée dans l'intestin à la faible concentration dans la circulation sanguine. Mais plus tard, une fois que la concentration dans le sang est devenue suffisamment élevée, le glucose commencerait à se diffuser à nouveau dans l'intestin. Cela abaisserait dangereusement le taux de glucose dans le sang. Le transport actif, cependant, utilise l'apport d'énergie de l'ATP pour empêcher que cela ne se produise et pour maintenir la glycémie régulée.

Le transport actif joue également un rôle important dans de nombreux autres systèmes du corps, peut-être plus particulièrement le système nerveux. Lorsqu'une cellule nerveuse, ou neurone, est au repos, une différence de charge est maintenue entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule. Cette différence de charge est produite et maintenue par transport actif à l'aide de pompes sodium-potassium. La différence de charge entre l'intérieur et l'extérieur du neurone est appelée son potentiel membranaire au repos. Lorsque les impulsions nerveuses perturbent la membrane cellulaire, un autre changement de tension relative se produit et un potentiel d'action est créé, provoquant le déplacement de l'impulsion le long de la cellule.

Le transport actif se produit également dans les cellules musculaires, pompant des ions calcium pour créer une contraction musculaire. Le transport actif est également important dans les reins, où il est utilisé pour échanger des substances entre les tubules et les capillaires entourant le néphron, ou cellule rénale.

L'ordre et la complexité du corps humain et de tous ses processus physiologiques sont vraiment l'une des plus grandes merveilles de la nature. Le transport actif n'est qu'une petite partie de cette énorme interaction. Il n'est cependant pas propre au corps humain. Il se produit également dans d'autres organismes vivants. Chez les plantes, l'absorption de minéraux par les racines des plantes est une forme de transport actif. En fait, les cellules de tous les organismes vivants ont des caractéristiques communes, et le transport actif n'est qu'un moyen par lequel ces cellules peuvent garantir que l'organisme reçoit une nutrition adéquate et maintient son équilibre homéostatique.


Moléculaire

L'insuline est une hormone peptidique composée de 51 acides aminés répartis entre deux chaînes peptidiques, les chaînes A et B de 21 et 30 résidus d'acides aminés, respectivement. Les liaisons disulfure des résidus cystéine relient les 2 chaînes. La préproinsuline est la protéine précurseur originale de l'insuline. Il s'agit d'un polypeptide monocaténaire composé de proinsuline et d'une séquence de peptide signal. Lors de sa translocation dans le réticulum endoplasmique, la préproinsuline est clivée au niveau de son peptide signal, libérant de la proinsuline. . Des résidus dibasiques flanquent le domaine C à chaque extrémité. Au site de chaque résidu dibasique, une enzyme de type trypsine clive la proinsuline. Ce clivage libère finalement de l'insuline avec un peptide C. Jusqu'à ce qu'elle soit métaboliquement nécessaire, l'insuline est stockée dans des vésicules de sécrétion régulées par le glucose sous forme d'hexamères d'insuline de zinc.[4]


Fonction/physiologie des SGLT et GLUT

Les transporteurs liés au sodium et au glucose symportent (transportent dans la même direction) le glucose en conjonction avec les ions sodium. Les SGLT n'utilisent pas directement l'ATP pour transporter le glucose contre son gradient de concentration, ils doivent plutôt s'appuyer sur le gradient de concentration de sodium généré par l'ATPase de sodium et de potassium comme source de potentiel chimique. Les SGLT sont présents sur les surfaces luminales des cellules tapissant l'intestin grêle où ils absorbent le glucose provenant de sources alimentaires. On les trouve également dans les tubules rénaux où ils facilitent la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire. Un résumé des principaux types de SGLT est fourni dans le tableau ​ Tableau1 1 .

Tableau 1

Types et principales caractéristiques des transporteurs liés au sodium et au glucose

Type SGLTEmplacementFonctionLa nature
SGLT1Membranes apicales des petites cellules intestinalesAbsorption du glucose du contenu intestinalHaute affinité
Cellules droites (S3 cellules) du tubule proximal du néphronRéabsorption du glucose restant du filtrat urinaireHaute affinité, faible capacité
SGLT2Tube contourné proximal du néphron (S1 et S2 cellules)Réabsorption du glucose plasmatique en vrac du filtrat glomérulaireFaible affinité, Haute capacité
SGLT3Intestin, testicules, utérus, poumon, cerveau, thyroïdeFonctionne comme capteur de glucose pour contrôler les niveaux de glucose dans l'intestin et le cerveau- une
SGLT4Intestin, rein, foie, cerveau, poumon, utérus, pancréasAbsorption et/ou réabsorption du mannose, du 1,5-anhydro D-glucitol, du fructose et du glucoseFaible affinité
SGLT5Cortex rénalTransport du glucose et du galactose- une
SGLT6Cerveau, rein, intestinLe substrat préféré est le D-chiro-inositolHaute affinité pour le myo-inositol et faible affinité pour le glucose

SGLT, transporté lié au sodium et au glucose (transporteur de glucose dépendant du sodium)


Pour déplacer le glucose du tube digestif, où il se trouve après un repas, vers les cellules du corps, où il est utilisé, le glucose doit traverser plusieurs membranes cellulaires. Étant donné que le glucose est soluble dans l'eau alors que les membranes cellulaires sont constituées de matières grasses, le glucose ne peut pas traverser les membranes cellulaires par lui-même. Au lieu de cela, explique le Dr Lauralee Sherwood dans son texte "Physiologie humaine", les molécules de transport doivent le transporter dans et hors des cellules. Cependant, le glucose se dissout facilement dans la circulation sanguine.

Le glucose passe d'abord dans la circulation sanguine lors de son absorption par l'intestin. Des transporteurs cellulaires spécialisés appelés transporteurs d'hexose dépendant du sodium transportent le glucose à travers les cellules qui tapissent le tractus intestinal, expliquent les Drs. Campbell et Farrell. Une fois à travers la muqueuse intestinale, le glucose est libre de se dissoudre dans le sang et se déplace dans tout le corps. Les transporteurs intestinaux agissent rapidement, de sorte que la glycémie augmente rapidement après un repas contenant des glucides. L'action de pompage du cœur distribue ensuite la glycémie absorbée au niveau des intestins dans toutes les parties du corps.


Myth Busting : Un excès de protéines vous éliminera-t-il de la cétose ?

Beaucoup ont entendu l'idée fausse populaire selon laquelle manger un excès de protéines dans le cadre d'un régime cétogène « vous expulsera » de la cétose. Cette crainte vient du fait que certains acides aminés peuvent être utilisés dans la néoglucogenèse. La théorie veut que manger plus de protéines que "nécessaire" signifie que les acides aminés supplémentaires seront utilisés pour produire du glucose et entraîner un pic d'insuline, inhibant la production de cétone.

La réponse courte au dilemme des protéines et du GNG ? Non.

Même si vous êtes en cétose, la néoglucogenèse se produit toujours. Ce n'est pas comme si un interrupteur était basculé là où GNG est soit « activé » ou « désactivé ». De plus, notre corps dispose de moyens pour équilibrer et médier la réponse du GNG afin que la glycémie n'augmente pas trop rapidement.

Si vous êtes assez sensible à l'insuline, toute réponse glycémique à un repas riche en protéines est traitée en conséquence. Le GNG se produit également lentement et il est peu probable que vous ressentiez une glycémie élevée en réponse à un seul repas riche en protéines. Conn1936

Et le GNG ne se produit pas parce qu'il le peut - ce n'est pas un processus axé sur l'offre. Au contraire, le GNG ne se produit que lorsqu'il en a besoin - il est axé sur la demande.

Par exemple, avec des niveaux élevés de glucose et d'ADP, le GNG est inhibé. À moins que vous n'ayez besoin de glucose, vous ne produisez pas plus que nécessaire. Si vous êtes adapté au céto, votre demande chute fortement.

Ainsi, il peut y avoir un moment pour vous soucier davantage des protéines et du GNG, lorsque vous vous adaptez initialement à un régime cétogène et que vous n'avez pas construit la machine métabolique nécessaire pour utiliser pleinement les graisses et les cétones comme principale source de carburant.

Néanmoins, des études ont montré que, même dans des conditions gluconéogéniques « optimales » (après une nuit de jeûne), l'ingestion d'un repas riche en protéines et sans glucides n'a pas réussi à augmenter de manière significative le GNG. Fromentin2014

Un autre clou dans le cercueil de ce mythe est le fait qu'il existe des substrats gluconéogènes plus préférés que les acides aminés.

Par exemple, le lactate est plus facilement préféré par rapport aux acides aminés. Des études ont montré que dans l'ensemble, les sources de carbone issues de la dégradation des protéines contribuent très peu à la production endogène de glucose après un repas. Fromentin2014 Dans une étude, nourrir un groupe d'humains avec quatre œufs après un jeûne d'une nuit a conduit à la production de 50 g de glucose, dont quatre seulement provenaient des acides aminés alimentaires qui venaient d'être consommés. Fromentin2014

Même si (ou quand) la gluconéogenèse augmente légèrement avec un régime pauvre en glucides et riche en graisses, la glycémie est soit diminuée soit non affectée.

Un régime contenant 30 % de protéines et 70 % de matières grasses a été comparé à un régime contenant une quantité « modérée » de protéines (12 %) et il a été démontré que même si le GNG était plus élevé, les concentrations de glucose dans le sang étaient en réalité nettement inférieures. Veldhorst2009 De plus, la dépense énergétique a augmenté avec le régime riche en protéines et en graisses, probablement en raison de l'énergie nécessaire pour le GNG et peut-être d'un petit effet thermique de la consommation de protéines supplémentaires.

Ainsi, un régime cétogène contenant un apport modéré en protéines n'est pas à craindre et présente probablement plus d'avantages que de risques, surtout si vous cherchez à développer une masse musculaire maigre. Cependant, la recommandation pour les protéines sur le céto est de maintenir l'apport à environ 10 % - 15 % des calories totales (ou 20 % - 25 % sur un régime céto plus libéral), le reste provenant des graisses alimentaires.


Hypoglycémie pédiatrique

Timothy F. Lang , Khalid Hussain , dans Advances in Clinical Chemistry , 2014

5.6 Hypoglycémie due à l'interruption du métabolisme intermédiaire

L'homéostasie du glucose dépend du métabolisme de métabolites intermédiaires tels que les acides gras non estérifiés (NEFA), le glycérol, l'acétoacétate et le 3-hydroxybutyrate (3OHB) [121] . Les triglycérides adipeux peuvent être mobilisés pour produire du NEFA et du glycérol qui entrent respectivement dans la -oxydation et la gluconéogenèse, avec production subséquente d'acétoacétate et de 3OHB. Le métabolisme intermédiaire peut être bloqué par certaines maladies métaboliques héréditaires par accumulation de métabolites inhibiteurs toxiques. Par exemple, l'ester de propionyl-CoA, un produit du métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (valine, leucine et isoleucine), inhibera le métabolisme intermédiaire. Ce composé est observé dans le déficit primaire en propionyl-CoA carboxylase comme dans l'acidurie propionique ou secondaire comme l'acidurie méthylmalonique. Des défauts du métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée tels que la maladie du sirop d'érable et le déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA carboxylase affectent également le métabolisme intermédiaire et les patients peuvent présenter une acidémie cétotique et une hypoglycémie sévère [122,123] . Le métabolisme intermédiaire peut également être affecté dans la tyrosinémie due à une insuffisance hépatique aiguë.


Biochimie. 5e édition.

Les schémas métaboliques du cerveau, des muscles, du tissu adipeux, des reins et du foie sont remarquablement différents. Voyons en quoi ces organes diffèrent dans leur utilisation des combustibles pour répondre à leurs besoins énergétiques :

Cerveau. Le glucose est pratiquement le seul carburant du cerveau humain, sauf en cas de famine prolongée. Le cerveau manque de réserves de carburant et nécessite donc un approvisionnement continu en glucose. Il consomme environ 120 g par jour, ce qui correspond à un apport énergétique d'environ 420 kcal (1760 kJ), ce qui représente environ 60 % de l'utilisation du glucose par l'ensemble de l'organisme au repos. Une grande partie de l'énergie, selon les estimations, de 60 à 70 %, est utilisée pour alimenter les mécanismes de transport qui maintiennent le potentiel membranaire Na + -K + requis pour la transmission de l'influx nerveux. Le cerveau doit également synthétiser des neurotransmetteurs et leurs récepteurs pour propager l'influx nerveux. Dans l'ensemble, le métabolisme du glucose reste inchangé pendant l'activité mentale, bien que des augmentations locales soient détectées lorsqu'un sujet exécute certaines tâches.

Le glucose est transporté dans les cellules du cerveau par le transporteur de glucose GLUT3. Ce transporteur a une faible valeur de KM pour le glucose (1,6 mM), ce qui signifie qu'il est saturé dans la plupart des conditions. Ainsi, le cerveau reçoit généralement un apport constant de glucose. Des mesures de résonance magnétique nucléaire 13 C non invasives ont montré que la concentration de glucose dans le cerveau est d'environ 1 mM lorsque le niveau plasmatique est de 4,7 mM (84,7 mg/dl), une valeur normale. La glycolyse ralentit lorsque le niveau de glucose approche le KM valeur de l'hexokinase (

50 μM), l'enzyme qui piège le glucose dans la cellule (section 16.1.1). Ce point de danger est atteint lorsque le taux de glucose plasmatique descend en dessous d'environ 2,2 mM (39,6 mg/dl) et se rapproche ainsi de la KM valeur de GLUT3.

Les acides gras ne servent pas de carburant pour le cerveau, car ils sont liés à l'albumine dans le plasma et ne traversent donc pas la barrière hémato-encéphalique. Dans la famine, les corps cétoniques générés par le foie remplacent en partie le glucose comme carburant pour le cerveau.

Muscle. Les principaux carburants pour les muscles sont le glucose, les acides gras et les corps cétoniques. Le muscle diffère du cerveau par sa grande réserve de glycogène (1200 kcal ou 5000 kJ). En fait, environ les trois quarts de tout le glycogène du corps sont stockés dans les muscles (tableau 30.1). Ce glycogène est facilement converti en glucose 6-phosphate pour être utilisé dans les cellules musculaires. Le muscle, comme le cerveau, manque de glucose 6-phosphatase et n'exporte donc pas de glucose. Plutôt, le muscle retient le glucose, son carburant préféré pour les poussées d'activité.

En contractant activement le muscle squelettique, le taux de glycolyse dépasse de loin celui du cycle de l'acide citrique, et une grande partie du pyruvate formé est réduit en lactate, dont une partie s'écoule vers le foie, où il est converti en glucose (Figure 30.12).

Ces échanges, connus sous le nom de cycle de Cori (section 16.4.2), déplacent une partie de la charge métabolique du muscle vers le foie. De plus, une grande quantité d'alanine est formée dans le muscle actif par la transamination du pyruvate. L'alanine, comme le lactate, peut être convertie en glucose par le foie. Pourquoi le muscle libère-t-il de l'alanine ? Le muscle peut absorber et transaminer les acides aminés à chaîne ramifiée, mais il ne peut pas former d'urée. Par conséquent, l'azote est libéré dans le sang sous forme d'alanine. Le foie absorbe l'alanine, élimine l'azote pour l'élimination sous forme d'urée et transforme le pyruvate en glucose ou en acides gras. Le schéma métabolique du muscle au repos est assez différent. Dans le muscle au repos, les acides gras sont le principal carburant, couvrant 85 % des besoins énergétiques.

Contrairement au muscle squelettique, le muscle cardiaque fonctionne presque exclusivement de manière aérobie, comme en témoigne la densité des mitochondries dans le muscle cardiaque. De plus, le cœur n'a pratiquement pas de réserves de glycogène. Les acides gras sont la principale source de carburant du cœur, bien que les corps cétoniques ainsi que le lactate puissent servir de carburant pour le muscle cardiaque. En effet, le muscle cardiaque consomme de l'acétoacétate de préférence au glucose.

Tissu adipeux. Les triacylglycérols stockés dans le tissu adipeux sont un énorme réservoir de carburant métabolique (voir Tableau 30.1). Chez un homme type de 70 kg, les 15 kg de triacylglycérols ont un contenu énergétique de 135 000 kcal (565 000 kJ). Le tissu adipeux est spécialisé pour l'estérification des acides gras et pour leur libération des triacylglycérols. Chez l'homme, le foie est le principal site de synthèse des acides gras. Rappelons que ces acides gras sont estérifiés dans le foie en phosphate de glycérol pour former du triacylglycérol et sont transportés vers le tissu adipeux dans des particules de lipoprotéines, telles que les lipoprotéines de très basse densité (section 26.3.1). Les triacylglycérols ne sont pas absorbés par les adipocytes, ils sont d'abord hydrolysés par une lipoprotéine lipase extracellulaire pour l'absorption. Cette lipase est stimulée par des processus initiés par l'insuline. Une fois que les acides gras sont entrés dans la cellule, la tâche principale du tissu adipeux est d'activer ces acides gras et de transférer les dérivés de CoA résultants dans le glycérol sous forme de glycérol 3-phosphate. Cet intermédiaire essentiel dans la biosynthèse des lipides provient de la réduction de l'intermédiaire glycolytique dihydroxyacétone phosphate. Ainsi, les cellules adipeuses ont besoin de glucose pour la synthèse des triacylglycérols (Illustration 30.13).

Les triacylglycérols sont hydrolysés en acides gras et en glycérol par les lipases intracellulaires. La libération du premier acide gras à partir d'un triacylglycérol, étape cinétiquement limitante, est catalysée par une lipase hormono-sensible qui est phosphorylée de manière réversible. L'hormone épinéphrine stimule la formation d'AMP cyclique, le messager intracellulaire dans la cascade d'amplification, qui active un thème récurrent de la protéine kinase dans l'action hormonale. Les triacylglycérols dans les cellules adipeuses sont continuellement hydrolysés et resynthétisés. Le glycérol issu de leur hydrolyse est exporté vers le foie. La plupart des acides gras formés lors de l'hydrolyse sont réestérifiés si le glycérol 3-phosphate est abondant. En revanche, ils sont libérés dans le plasma si le glycérol 3-phosphate est rare en raison d'un manque de glucose. Ainsi, le taux de glucose à l'intérieur des cellules adipeuses est un facteur majeur pour déterminer si les acides gras sont libérés dans le sang.

Le rein. Le but principal du rein est de produire de l'urine, qui sert de véhicule pour excréter les déchets métaboliques et pour maintenir l'osmolarité des fluides corporels. Le plasma sanguin est filtré près de 60 fois par jour dans les tubules rénaux. La plupart des matières filtrées du sang sont réabsorbées, de sorte que seulement 1 à 2 litres d'urine sont produits. Les matériaux solubles dans l'eau dans le plasma, tels que le glucose, et l'eau elle-même sont réabsorbés pour éviter les pertes inutiles. Les reins ont besoin de grandes quantités d'énergie pour accomplir la réabsorption. Bien que ne constituant que 0,5 % de la masse corporelle, les reins consomment 10 % de l'oxygène utilisé dans la respiration cellulaire. Une grande partie du glucose qui est réabsorbé est transportée dans les cellules rénales par le cotransporteur sodium-glucose. Rappelons que ce transporteur est alimenté par le gradient Na + -K +, lui-même entretenu par la Na + -K + ATPase (Section 13.4). Pendant la famine, le rein devient un site important de la néoglucogenèse et peut contribuer jusqu'à la moitié de la glycémie.

Le foie. Les activités métaboliques du foie sont essentielles pour fournir du carburant au cerveau, aux muscles et à d'autres organes périphériques. En effet, le foie, qui peut représenter de 2 % à 4 % du poids corporel, est le centre métabolique d'un organisme (figure 30.14). La plupart des composés absorbés par l'intestin passent d'abord par le foie, qui est ainsi capable de réguler le niveau de nombreux métabolites dans le sang.

Voyons d'abord comment le foie métabolise les glucides. Le foie élimine les deux tiers du glucose du sang et tous les monosaccharides restants. Une partie du glucose est laissée dans le sang pour être utilisée par d'autres tissus. Le glucose absorbé est converti en glucose 6-phosphate par l'hexokinase et la glucokinase spécifique du foie. Comme nous l'avons déjà dit, le glucose 6-phosphate a des destins variés, bien que le foie en utilise peu pour répondre à ses propres besoins énergétiques. Une grande partie du glucose 6-phosphate est convertie en glycogène. Jusqu'à 400 kcal (1700 kJ) peuvent être stockés sous cette forme dans le foie. L'excès de glucose 6-phosphate est métabolisé en acétyl CoA, qui est utilisé pour former des acides gras, du cholestérol et des sels biliaires. La voie des pentoses phosphates, autre voie de transformation du glucose 6-phosphate, fournit le NADPH pour ces biosynthèses réductrices. Le foie peut produire du glucose à libérer dans le sang en décomposant ses réserves de glycogène et en effectuant la néoglucogenèse. Les principaux précurseurs de la néoglucogenèse sont le lactate et l'alanine du muscle, le glycérol du tissu adipeux et les acides aminés glucogéniques de l'alimentation.

Le foie joue également un rôle central dans la régulation du métabolisme des lipides. Lorsque les carburants sont abondants, les acides gras issus de l'alimentation ou synthétisés par le foie sont estérifiés et sécrétés dans le sang sous forme de lipoprotéines de très faible densité (voir Figure 30.15). Cependant, à jeun, le foie convertit les acides gras en corps cétoniques. Comment est déterminé le devenir des acides gras du foie ? La sélection se fait selon que les acides gras entrent ou non dans la matrice mitochondriale. Rappelons que les acides gras à longue chaîne ne traversent la membrane mitochondriale interne que s'ils sont estérifiés en carnitine. La carnitine acyltransférase I (également connue sous le nom de carnitine palmitoyl transférase I), qui catalyse la formation d'acyl carnitine, est inhibée par la malonyl CoA, l'intermédiaire engagé dans la synthèse des acides gras (voir Figure 30.9). Ainsi, lorsque le malonyl CoA est abondant, les acides gras à longue chaîne sont empêchés d'entrer dans la matrice mitochondriale, le compartiment de l'oxydation et de la formation des corps cétoniques. Au lieu de cela, les acides gras sont exportés vers le tissu adipeux pour être incorporés dans les triacylglycérols. En revanche, le niveau de malonyl CoA est faible lorsque les carburants sont rares. Dans ces conditions, les acides gras libérés des tissus adipeux pénètrent dans la matrice mitochondriale pour être transformés en corps cétoniques.

Le foie joue également un rôle essentiel dans le métabolisme des acides aminés alimentaires. Le foie absorbe la majorité des acides aminés, laissant une partie dans le sang pour les tissus périphériques. L'utilisation prioritaire des acides aminés est pour la synthèse des protéines plutôt que pour le catabolisme. Par quels moyens les acides aminés sont-ils dirigés vers la synthèse des protéines de préférence à utiliser comme carburant ? Les KM La valeur des aminoacyl-ARNt synthétases est inférieure à celle des enzymes participant au catabolisme des acides aminés. Ainsi, les acides aminés sont utilisés pour synthétiser les aminoacyl-ARNt avant qu'ils ne soient catabolisés. Lorsque le catabolisme a lieu, la première étape est l'élimination de l'azote, qui est ensuite transformé en urée. Le foie sécrète de 20 à 30 g d'urée par jour. Les α-cétoacides sont ensuite utilisés pour la gluconéogenèse ou la synthèse d'acides gras. Fait intéressant, le foie ne peut pas éliminer l'azote des acides aminés à chaîne ramifiée (leucine, isoleucine et valine). La transamination a lieu dans le muscle.

Comment le foie répond-il à ses propres besoins énergétiques ? α-Les cétoacides dérivés de la dégradation des acides aminés sont le propre carburant du foie. En fait, le rôle principal de la glycolyse dans le foie est de former des blocs de construction pour les biosynthèses. De plus, le foie ne peut pas utiliser l'acétoacétate comme carburant, car il contient peu de transférase nécessaire à l'activation de l'acétoacétate en acétyl-CoA. Ainsi, le foie évite les carburants qu'il exporte vers les muscles et le cerveau.


Absorption de glucose

Méthode de absorption de glucose diffère d'un tissu à l'autre en fonction de deux facteurs : les besoins métaboliques du tissu et la disponibilité du glucose. Les deux voies par lesquelles l'absorption du glucose peut avoir lieu sont la diffusion facilitée (un processus passif) et le transport actif secondaire (un processus actif qui sur le gradient ionique est établi par l'hydrolyse de l'ATP, connu sous le nom de transport actif primaire). Le transport actif est le mouvement d'ions ou de molécules allant à contre-courant du gradient de concentration.

Il existe plus de 10 types différents de transporteurs de glucose, mais les plus importants pour l'étude sont GLUT1-4.

GLUT1 et GLUT3 sont situés dans la membrane plasmique des cellules de tout le corps, car ils sont responsables du maintien d'un taux basal d'absorption du glucose. La glycémie basale est d'environ 5 mM (5 millimolaires). La valeur Km (un indicateur de l'affinité de la protéine de transport pour les molécules de glucose, une valeur Km faible suggère une affinité élevée) des protéines GLUT1 et GLUT3 est de 1 mM, donc GLUT1 et GLUT3 ont une affinité élevée pour le glucose et l'absorption par la circulation sanguine est constante .

GLUT2 en revanche a une valeur Km élevée (15-20mM) et donc une faible affinité pour le glucose. Ils sont situés dans les membranes plasmiques des hépatocytes et des cellules bêta pancréatiques (chez la souris, mais GLUT1 dans les cellules bêta humaines, voir référence 1). Le Km élevé de GLUT2 permet à la vitesse de détection du glucose d'entrer du glucose est proportionnelle aux niveaux de glucose dans le sang.

Les transporteurs GLUT4 sont sensibles à l'insuline et se trouvent dans les muscles et le tissu adipeux. Comme le muscle est un site de stockage principal pour le glucose et le tissu adipeux pour les triglycérides (en lequel le glucose peut être converti pour le stockage), GLUT4 est important dans l'absorption post-prandiale de l'excès de glucose dans la circulation sanguine. De plus, plusieurs articles récents montrent que GLUT 4 est également présent dans le cerveau. Le médicament metformine phosphoryle GLUT4, augmentant ainsi sa sensibilité à l'insuline.

Lors du jeûne, certains transporteurs GLUT4 seront exprimés à la surface de la cellule. Cependant, la plupart se trouvent dans les vésicules cytoplasmiques à l'intérieur de la cellule. Après un repas et lors de la liaison de l'insuline (libérée par les îlots de Langerhans) aux récepteurs à la surface cellulaire, une cascade de signalisation débute par l'activation de l'activité phosphatidylinositolkinase qui culmine dans le mouvement des vésicules cytoplasmiques vers la membrane de la surface cellulaire. Upon reaching the plasmalemma, the vesicles fuse with the membrane, increasing the number of GLUT4 transporters expressed at the cell surface, and hence increasing glucose uptake.

Facilitated diffusion can occur between the bloodstream and cells as the concentration gradient between the extracellular and intracellular environments is such that no ATP hydrolysis is required.

However, in the kidney, glucose is reabsorbed from the filtrate in the tubule lumen, where it is at a relatively low concentration, passes through the simple cuboidal epithelia lining the kidney tubule, and into the bloodstream where glucose is at a comparatively high concentration. Therefore, the concentration gradient of glucose opposes its reabsorption, and energy is required for its transport.

The secondary active transport of glucose in the kidney is Na + linked therefore an Na + gradient must be established. This is achieved through the action of the Na + /K + pump, the energy for which is provided through the hydrolysis of ATP. Three Na + ions are extruded from the cell in exchange for two K + ions entering through the intramembrane enzyme Na+/K+-ATPase this leaves a relative deficiency of Na + in the intracellular compartment. Na + ions diffuse down their concentration gradient into the columnar epithelia, co-transporting glucose. Once inside the epithelial cells, glucose reenters the bloodstream through facilitated diffusion through GLUT2 transporters.

Hence reabsorption of glucose is dependent upon the existing sodium gradient which is generated through the active functioning of the NaKATPase. As the cotransport of glucose with sodium from the lumen does not directly require ATP hydrolysis but depends upon the action of the ATPase, this is described as secondary active transport.

There are two types of secondary active transporter found within the kidney tubule close to the glomerulus, where glucose levels are high, SGLT2 has a low affinity yet high capacity for glucose transport. Close to the loop of Henle and in the distal convoluted tubule of the nephron where much glucose has been reabsorbed into the bloodstream, SGLT1 transporters are found. These have a high affinity for glucose and a low capacity. Functioning in conjunction, these two secondary active transporters ensure that only negligible amounts of glucose are wasted through excretion in the urine.

1. De Vos, A., H. Heimberg, et al. (1995). "Human and rat beta cells differ in glucose transporter but not in glucokinase gene expression." The Journal of Clinical Investigation 96(5): 2489-2495.


Understanding the Kidneys' Role in Blood Glucose Regulation

While not traditionally discussed, the kidneys’ contributions to maintaining glucose homeostasis are significant and include such functions as release of glucose into the circulation via gluconeogenesis, uptake of glucose from the circulation to satisfy their energy needs, and reabsorption of glucose at the level of the proximal tubule. Renal release of glucose into the circulation is the result of glycogenolysis and gluconeogenesis, respectively involving the breaking down and formation of glucose-6-phosphate from precursors (eg, lactate, glycerol, amino acids). With regard to renal reabsorption of glucose, the kidneys normally retrieve as much glucose as possible, rendering the urine virtually glucose free. The glomeruli filter from plasma approximately 180 grams of -glucose per day, all of which is reabsorbed through glucose transporter proteins that are present in cell membranes within the proximal tubules. If the capacity of these transporters is exceeded, glucose appears in the urine. The process of renal glucose reabsorption is mediated by active (sodium-coupled glucose cotransporters) and passive (glucose transporters) transporters. In hyperglycemia, the kidneys may play an exacerbating role by reabsorbing excess glucose, ultimately contributing to chronic hyperglycemia, which in turn contributes to chronic glycemic burden and the risk of microvascular consequences. This article provides an extensive review of the kidneys’ role in normal human physiology, the mechanisms by which they contribute to glucose regulation, and the potential impact of glucose imbalance on the kidneys.

(Am J Manag Care. 201218:S11-S16)Published studies over the last 60 years have provided considerable evidence regarding the ability of the kidneys to make and release glucose under various physiologic conditions. Yet traditionally, the kidneys have not been considered an important source of glucose (except during acidosis or after prolonged fasting), with most clinical discussions on glucose dysregulation centering on the intestine, pancreas, liver, adipose tissue, and muscle. 1-3 More recently, however, the full significance of the kidneys’ contribution to glucose homeostasis, under both physiologic and pathologic conditions, has become well recognized, and is thought to involve functions well beyond glucose uptake and release. Besides the liver, the kidney is the only organ capable of generating sufficient glucose (gluconeogenesis) to release into the circulation, and it is also responsible for filtration and subsequent reabsorption or excretion of glucose. 2-4 These findings have provided considerable insight into the myriad of pathophysiologic mechanisms involved in the development of hyperglycemia and type 2 diabetes mellitus (T2DM). 5,6 This article provides a review of the kidneys’ role in normal human physiology, the mechanisms by which they contribute to glucose regulation, and the potential impact of glucose imbalance on the kidneys.

Overview of Renal Physiology

The kidneys are essentially designed to filter large quantities of plasma, reabsorb substances that the body must conserve, and secrete substances that must be eliminated. These basic functions are critical to regulation of fluid and electrolyte balance, body fluid osmolality, acid-based balance, excretion of metabolic waste and foreign chemicals, arterial pressure, hormone secretion, and, most relevant to this discussion, glucose balance. 7,8 The 2 kidneys produce a total of approximately 120 mL/min of ultrafiltrate, yet only 1 mL/min of urine is produced. The basic urine-forming unit of the kidney is the nephron, which serves to filter water and small solutes from plasma and reabsorb electrolytes, amino acids, glucose, and protein. The nephron, of which there are approximately 1 million in each kidney, consists of a filtering apparatus (the glomerulus) that is connected to a long tubular portion that reabsorbs and conditions the glomerular ultrafiltrate. Fluid filtered from the glomerular capillaries flows into the tubular portion, which is made up of a proximal tubule, the Loop of Henle, and the distal tubule, all of which assist in reabsorbing essential substances and converting filtered fluid into urine. 7

Evaluation of renal function is an important part of care, and with that, creatinine clearance (CrCl) or glomerular filtration rate (GFR), most frequently estimated (eGFR), are considered most useful in determining the degree of renal insufficiency and the stage of chronic kidney disease in accordance with the National Kidney Foundation classification system. Since alterations in all renal functions (ie, filtration, secretion, reabsorption, endocrine and metabolic function) have been associated primarily with GFR, this quantitative index may be used to measure any functional changes that result from kidney-related disease progression, therapeutic intervention, or toxic insult. 9

Mechanisms of Glucose Homeostasis in the Kidneys

As described in greater detail in the first article in this supplement, maintenance of glucose homeostasis is crucial in preventing pathological consequences that may result from hyperglycemia or hypoglycemia. Chronically uncontrolled hyperglycemia leads to a higher risk of macrovascular and microvascular complications, such as cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, and retinopathy. 10 Hypoglycemia, on the other hand, may lead to a myriad of central nervous system complications (eg, confusion, behavioral changes, seizures, loss of consciousness, and even death), since the brain is the body’s largest consumer of glucose in the fasting or “postabsorptive” state. 10,11 Maintenance of glucose homeostasis involves several complementary physiologic processes, including glucose absorption (in the gastrointestinal tract), glycogenolysis (in the liver), glucose reabsorption (in the kidneys), gluconeogenesis (in the liver and kidneys), and glucose excretion (in the kidneys). 10,12

As alluded to previously, the kidneys are capable of synthesizing and secreting many important hormones (eg, renin, prostaglandins, kinins, erythropoietin) and are involved in a wide variety of metabolic processes such as activation of vitamin D3, gluconeogenesis, and metabolism of numerous endogenous compounds (eg, insulin, steroids). 9 With respect to renal involvement in glucose homeostasis, the primary mechanisms include release of glucose into the circulation via gluconeogenesis, uptake of glucose from the circulation to satisfy the kidneys’ energy needs, and reabsorption of glucose at the level of the proximal tubule. 13

Glycogenolysis and Gluconeogenesis

Renal release of glucose into the circulation is the result of glycogenolysis and gluconeogenesis. Glycogenolysis involves the breakdown of glycogen to glucose-6-phosphate from precursors (eg, lactate, glycerol, amino acids) and its subsequent hydrolysis (via glucose-6-phosphatase) to free glucose. Conversely, gluconeogenesis involves formation of glucose-6-phosphate from those same precursors and subsequent conversion to free glucose. Interestingly, the liver and skeletal muscles contain most of the body’s glycogen stores, but only the liver contains glucose-6-phosphatase. As such, the breakdown of hepatic glycogen leads to release of glucose, whereas the breakdown of muscle glycogen leads to release of lactate. Lactate (generated via glycolysis of glucose by blood cells, the renal medulla, and other tissues) may be absorbed by organs and reformed into glucose. 2

With regard to glucose utilization, the kidney may be perceived as 2 separate organs, with glucose utilization occurring predominantly in the renal medulla and glucose release limited to the renal cortex. These activities are separated as a result of differences in the distribution of various enzymes along the nephron. To this point, cells in the renal medulla (which, like the brain, are obligate users of glucose) have significant glucose-phosphorylating and glycolytic enzyme activity, and can therefore phosphorylate and accumulate glycogen. However, since these cells lack glucose-6-phosphatase and other gluconeogenic enzymes, they cannot release free glucose into the circulation. On the other hand, renal cortex cells do possess gluconeogenic enzymes (including glucose-6-phosphatase), and therefore can make and release glucose into the circulation. But because these cells have little phosphorylating capacity, they cannot synthesize glycogen. 2

The magnitude of renal glucose release in humans is somewhat unclear, with inconclusive evidence regarding the contribution of the kidneys to total body gluconeogenesis. 4 One analysis of 10 published studies concluded that the renal contribution to total body glucose release in the postabsorptive state is approximately 20%. Based on the assumption that gluconeogenesis accounts for approximately half of all circulatory glucose release during the fasting state, renal gluconeogenesis is projected, although not conclusively proven, to potentially be responsible for approximately 40% of all gluconeogenesis. 2 Taking into consideration the potential contribution of renal gluconeogenesis, the kidneys appear to play a substantial role in overall glucose release in normal as well as pathophysiologic states (eg, hepatic insufficiency, counterregulation of hypoglycemia). To this point, evidence suggests that in patients with T2DM, renal glucose release is increased in both the postprandial and postabsorptive states, implicating the kidneys’ contribution to the hyperglycemia that characterizes this condition. 4 In one study, a 3-fold increase in renal glucose release was observed in patients with diabetes versus those without. 14 In contrast, hepatic glucose release increased by only 30% in the diabetic state. Potential mechanisms involved in excessive renal glucose release in T2DM include fasting gluconeogenesis, decreased postprandial insulin release, insulin resistance (known to suppress renal/hepatic insulin release), increased free fatty acid (FFA) concentrations (FFAs stimulate gluconeogenesis), greater availability of gluconeogenic precursors, and increased glycogenolysis. 3 Again, it is clear that there is a renal contribution to glucose output in the body, but the actual contribution in individual patients with T2DM is still controversial.

Glucose Reabsorption

In addition to their important role in gluconeogenesis, the kidneys contribute to glucose homeostasis by filtering and reabsorbing glucose. Under normal conditions, the kidneys retrieve as much glucose as possible, rendering the urine virtually glucose free. The glomeruli filter from plasma approximately 180 grams of -glucose per day, all of which is reabsorbed through glucose transporter proteins that are present in cell membranes within the proximal tubules. 4 If the capacity of these transporters is exceeded, glucose appears in the urine. This maximum capacity, known as the tubular maximum for glucose (TmG), ranges from 260 to 350 mg/min/1.73 m 2 in healthy adults and children, and corresponds to a plasma glucose level of approximately 200 mg/dL. 4 Once the TmG (the threshold) is reached and transporters are unable to reabsorb all the glucose (as in T2DM), glucosuria ocurrs. 7,15 The correlation between the degree of hyperglycemia and degree of glucosuria becomes linear when blood glucose concentrations have increased beyond a threshold. 4 It should be noted that slight differences between individual nephrons and the imprecise nature of biological systems may alter this linear concentration/reabsorption curve, as indicated by a splay from the theoretical as the TmG is approached. 4 As such, glucosuria may potentially develop before the expected TmG is reached. Glucosuria may also occur at lower plasma glucose concentrations in certain conditions of hyperfiltration (eg, pregnancy), but as a consequence of hyperfiltration rather than significant hyperglycemia. 12

Renal Glucose Transporters

The transport of glucose (a polar compound with positive and negative charged areas, making it soluble in water) into and across cells is dependent on specialized carrier proteins in 2 gene families: the facilitated glucose transporters (GLUTs) and the sodium-coupled glucose cotransporters (SGLTs). These transporters control glucose transport and reabsorption in several tissue types, including the proximal renal tubule, small intestine, blood-brain barrier, and peripheral tissues (Table). 13,16 GLUTs are involved in the passive transport of glucose across cell membranes, facilitating its downhill movement as it equilibrates across a membrane. SGLTs, on the other hand, mediate active transport of glucose against a concentration gradient by means of cotransport with sodium. Of the various SGLT proteins expressed in the kidneys, SGLT2 is considered most important based on animal studies, it is responsible for reabsorbing 90% of the glucose filtered at the glomerulus. 4 SGLT1 contributes to the other 10% of glucose reabsorbed in the proximal tubule. This predominant role of SGLT2 in renal reabsorption of glucose raises the prospect of therapeutically blocking this protein in patients with diabetes. Of the various GLUT proteins expressed in the kidneys, GLUT2 is the major transporter, releasing into circulation the glucose reabsorbed by SGLTs in the proximal tubular cells (Chiffre). 4,17

In examining disorders involving renal glucose transport, gene mutations within SGLTs lead to inherited disorders of renal glucosuria, including familial (primary) renal glucosuria (FRG) and glucose-galactose malabsorption (GGM). FRG, an autosomal recessive or autosomal dominant disorder resulting from several different SGLT2 mutations, is characterized by persistent glucosuria in the absence of hyperglycemia or general renal tubular dysfunction. Because the majority of patients with FRG have no clinical manifestations, FRG is commonly described as a “nondisease” and is synonymous with the condition known as benign glucosuria. Even the most severe form of FRG (type O), where nonfunctioning mutations within the SGLT2 gene result in a complete absence of renal tubular glucose reabsorption, is associated with a favorable prognosis. Because FRG is generally asymptomatic, affected individuals are identified through routine urinalysis. 4

GGM, a more serious autosomal recessive disease caused by mutation of the SGLT1 transporter, is characterized by intestinal symptoms that manifest within the first few days of life and result from failure to absorb glucose and galactose from the intestinal tract. The resultant severe diarrhea and dehydration may be fatal if a glucose- and galactose-free diet is not initiated. In some patients with GGM, glucosuria is present but typically mild, while in others, no evidence of abnormal urinary glucose excretion exists, affirming the minor role of SGLT1 in renal glucose reabsorption of glucose. 4

Gene mutations involving GLUTs are associated with more severe consequences, as these transporters are more widespread throughout the major organ systems. Compared with SGLT2 and SGLT1, which are present mostly in the renal system, GLUT2 is a widely distributed facilitative glucose transporter that has a key role in glucose homeostasis through its involvement in intestinal glucose uptake, renal reabsorption of glucose, glucosensing in the pancreas, and hepatic uptake and release of glucose. 4 Mutations of the gene encoding this protein result in Fanconi-Bickel syndrome, a rare autosomal recessive glycogen storage disease that encompasses a multitude of complications (glucose and galactose intolerance, postprandial hyperglycemia, fasting hypoglycemia, tubular nephropathy, hepatomegaly, renomegaly, rickets, and stunted growth). Because GLUT2 is involved in the tubular reabsorption of glucose, glucosuria is a feature of the nephropathy. 4

Impact of Hyperglycemia on the Kidneys

While renal glucose reabsorption is a glucose-conserving mechanism in normal physiologic states, it is known to contribute to hyperglycemia in conditions such as T2DM. 15 Renal glucose reabsorption tends to increase with plasma glucose levels, up to plasma concentrations of 180 mg/dL to 200 mg/dL. 7 Among patients with diabetes, an excess of approximately 13 grams of glucose is taken up from the systemic circulation, of which 85% is attributed to increased renal glucose uptake. 3 Evidence suggesting a higher TmG in patients with diabetes compared with healthy controls attests to the increased state of renal glucose reabsorption seen in chronic hyperglycemia, which in turn can increase the risk of microvascular complications. 13,18 Over time, the glomeruli become damaged and are unable to filter blood efficiently and glomerular membranes leak protein (more than 50% of the protein is albumin) into the urine. 19 In patients with diabetes, the kidneys may be particularly susceptible to the effects of hyperglycemia, as many kidney cells are unable to sufficiently decrease glucose transport rates to prevent intracellular hyperglycemia in states of increased glucose concentration. 19

Diabetic Nephropathy

Diabetes has become the most common single cause of endstage renal disease (ESRD) in the United States and Europe this is most likely due to several evolving factors, including an increased prevalence of T2DM, longer life spans among patients with diabetes, and better formal recognition of renal insufficiency. 20 Based on the most current (2008) US statistics from the American Diabetes Association, diabetes accounted for more than 40% of new cases of kidney failure, with 48,374 patients with diabetes beginning treatment for ESRD, and 202,290 people with diabetes-related ESRD on chronic dialysis or undergoing a kidney transplant. 20 Compared with patients with type 1 diabetes mellitus, a considerably smaller fraction of those with T2DM progress to ESRD, but due to the much higher prevalence of T2DM, these individuals constitute over half of those with diabetes on dialysis. Considerable racial/ethnic variability exists in this regard, with Native Americans, Hispanics (especially Mexican Americans), and African Americans at much greater risk of developing ESRD than non-Hispanic whites with T2DM. 20

Dialysis is a very expensive therapy, costing more than $50,000 per patient per year. Total medical spending for the approximately 400,000 patients with ESRD (representing those with and without diabetes) was $22.8 billion in 2001, an almost 3-fold increase over the 1991 to 2001 decade. ESRD spending represents 6.4% of the total Medicare budget, a 33% increase from 4.8% in 1991. The epidemic growth in ESRD cases has led to skyrocketing utilization of healthcare resources. 21

The earliest clinical evidence of nephropathy is the appearance of low, but abnormal, levels (≥30 mg/day or 20 μg/min) of albumin in the urine (referred to as microalbuminuria). 20 Although the course for each patient with T2DM is different, once albumin is detected in the urine, the chance of progression to more persistent albuminuria, progressive decline in GFR, raised arterial blood pressure, and increased cardiovascular morbidity and mortality is increased. Since undetected T2DM may be present for many years, a higher proportion of individuals with T2DM (vs type 1 diabetes mellitus) have microalbuminuria and overt nephropathy shortly after diagnosis. Without specific interventions, 20% to 40% of patients with T2DM and microalbuminuria progress to overt nephropathy however, within 20 years of onset of overt nephropathy, only 20% will have progressed to ESRD. 20 This may be attributable to the greater risk of dying from associated coronary artery disease than progressing to ESRD among the older diabetic population. As interventions for coronary artery disease continue to improve, however, more patients with T2DM may survive long enough to develop renal failure. 20

Increasing evidence demonstrates that the onset and course of diabetic nephropathy may be significantly altered by several interventions (eg, tight glucose control, use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers), all of which have their greatest impact if instituted early. As such, annual screening for microalbuminuria is critical since it leads to early identification of nephropathy. Well-known data from the Diabetes Control and Complications Trial and the United Kingdom Prospective Diabetes Study established that intensive glycemic control may significantly reduce the risk of developing microalbuminuria and overt nephropathy. 20 Recent research (eg, the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation [ADVANCE] trial) offers more perspective on the effects of tight glucose control and reduction of nephropathy. 22 ADVANCE evaluated progression to major macrovascular events (death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) and major microvascular events (new or worsening nephropathy or retinopathy) in 11,140 patients with T2DM randomly assigned to undergo standard or intensive glucose control (glycated hemoglobin level ≤6.5%). After a median of 5 years, intensive glucose control produced a 10% relative reduction in the combined outcome of major macrovascular and microvascular events, primarily as a result of a 21% relative reduction in the risk of developing new or worsening nephropathy. The intensive glucose control group was also associated with a 9% reduction in new onset microalbuminuria, but a higher incidence of severe hypoglycemia (2.7% vs 1.5% in the standard control group). The observed reduction in nephropathy is important, since indices of renal impairment are strongly associated with future risk of major vascular events, ESRD, and death in patients with diabetes.

The regulation of glucose production, uptake, reabsorption, and elimination is handled by several organs, most notably (historically) the pancreas and liver. While not traditionally discussed, the kidneys’ contributions to maintaining glucose homeostasis are multifaceted and include such functions as gluconeogenesis and glucose reabsorption, the latter being mediated by active (SGLT) and passive (GLUT) transporters. Under normal circumstances, glucose filtered by glomeruli is completely reabsorbed, but in conditions of hyperglycemia or reduced resorptive capacity, glucosuria may occur. In hyperglycemia, the kidneys may play an exacerbating role by reabsorbing excess glucose, ultimately contributing to chronic hyperglycemia, and subsequently to pancreatic β-cell failure, insulin resistance, and decreased glucose uptake. Hyperglycemia in turn detrimentally affects the kidneys by damaging glomeruli, ultimately causing microalbuminuria and nephropathy. Knowledge of the kidneys’ role in glucose homeostasis and the effect of glucose dysregulation on the kidneys is critical to optimal management of T2DM and prevention of associated renal complications.Author affiliations:Department of Medicine, Division of Diabetes, University of Texas Health Science Center at San Antonio and Texas Diabetes Institute, San Antonio, TX.

Funding source:This activity is supported by an educational grant from Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca LP.

Author disclosure:Dr Triplitt reports being a consultant or a member of the advisory board for Roche and Takeda Pharmaceuticals. He also reports being a member of the speakers’ bureau for Amylin, Eli Lilly, and Pfizer.

Informations sur l'auteur :Concept and design drafting of the manuscript and critical revision of the manuscript for important intellectual content.